理財周報記者 翟樂 陳強/文

　　關于cccDNA為什么是核心問題？

　　它的復制過程需要一種酶，叫做DNA多聚酶，如果把這個酶抑制了，它就復制不下去了

　　肝炎病毒細胞核里是cccDNA，叫閉合、環狀、共價DNA。這個東西的半衰期很長，有100天以上，長壽命的，最長可以在核中14年，肝炎為什么總是復發呢，就是這個cccDNA在復制，復制以后就跑出來，跑到血液里面來，就是我們通常所講的HBV-DNA。

　　我們現在用恩替卡韋就是切斷這個鏈條，恩替卡韋的作用點都在這里，你把它切斷了，就不復制。切斷鏈條的意思就是要抑制DNA酶，cccDNA的復制過程需要一種酶，叫做DNA多聚酶，把這個酶抑制了，它就復制不下去了。

　　(這個酶是怎么產生的？)

　　它本來就有，有這個酶，正常的復制才能繼續下去。那么恩替卡韋就是抑制DNA酶，這種復制就中斷了，就活不下去了，那么外周血的DNA載量就下來了。但是抗病毒藥對cccDNA無效，一停藥，就復發。乙肝難治療就難在這里，任何藥物又進不了肝細胞核。

　　而因為cccDNA半衰期又長，恩替卡韋，它進不去，它只能在肝細胞的細胞漿中，只能在外面抑制。這個外周血DNA如果沒有完成復制過程，那它的壽命只有24小時，24小時后，它自動就消失了。而cccDNA半衰期是100天，它的壽命甚至會活14年，平均這么長，這個才24小時，這個HBA-DNA載量很容易下來，下來以后呢，肝細胞核內的cccDNA又會復制，停不下來，你一停藥，它馬上又恢復復制了。這就是肝炎為什么老是復發，這道理有關系。

　　(抗病毒藥物是在這個酶的環節把它切斷了？)

　　對，抑制了。

　　(意思就是還是不能把原來那個清除？)

　　對，這個復制還是在繼續進行，就是這個“根”啊解決不了。

　　(就是把他復制的路徑……)

　　中斷了，像這個DNA的載量就下來了。

　　為什么治療性疫苗不能代替抗病毒藥？

　　現在人家把主角搞錯了，抗病毒藥是主角，疫苗是配角，不是主角。

　　(這個不吃藥的話，它的根還會復制)

　　所以現在問題就在這，現在呢，大家對這個治療性乙肝疫苗的希望過高，這就是定位的問題，治療性疫苗的定位應該定在哪里，代替，你是代替不了的，不能代替抗病毒藥。它是輔助，現在人家把主角搞錯了，抗病毒藥是主角，疫苗是配角，不是主角。因為病毒是在肝細胞核內，它半衰期長，壽命長，現在沒有任何一個藥(外來的藥啊)能夠進入，那以后就再說，到目前為止，就算你核苷類似物(包括上述三種抗病毒藥，它們都統稱核苷類似物)，它的作用只是抑制病毒在細胞質或細胞漿中的復制，抑制DNA多聚酶，中斷這條復制鏈條。因此，它是治標不治本。但是它不能治根，但它也有效啊，DNA下來了也行啊，下來了以后呢，回到肝細胞核內的就減少了。

　　(那這個疫苗的具體作用呢？)

　　恩，現在我就要講疫苗，它有一定作用，它的作用是協助抗病毒藥。一個乙肝病毒由三部分組成，這個(指著最外面一層)是表面抗原組成，這個(中間那層)是e抗原，這個(最里面那層)是核心抗原，表面抗原沒有傳染性，e抗原有傳染性，核心抗原有傳染性。

　　(表面抗原沒有傳染性。)

　　對，這個沒有傳染性，這個要轉陰很難，要把肝炎治好，一定要這個轉陰。那現在給HBA-DNA轉陰了，假設載量小于103或者叫陰性了，現在要求嚴格了些，那就小于102。但是這個(指表面抗原轉陰)你解決不了。所以這個DNA載量下來是暫時的，一定要停藥之后，這個不上來才可以。就是這個意思。

　　關于對如何讓cccDNA轉陰的看法

　　要鏟除乙肝病毒這個“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？

　　現在問題就是要鏟除乙肝病毒這個“根”——cccDNA。那么如何把cccDNA也抑制清除呢？這個很難。目前能做這個事情的還只有γ干擾素。

　　干擾素目前主要有α、β、γ三種，其中內延性的γ干擾素能夠進入肝細胞核內，然后抑制cccDNA的復制，并能縮短它的半衰期。而γ干擾素哪來呢，它主要來自另一些細胞，比如樹突狀細胞(DC細胞)會刺激T細胞和NK細胞產生γ干擾素。

　　我們打治療性乙肝疫苗，就是希望能促進DC細胞刺激T細胞或NK細胞產生γ干擾素。但是這個到底行不行，現在還不知道。盡管動物實驗是能刺激γ干擾素產生的，但是能不能應用在臨床中并起作用，就不好說了。

　　(那這個γ干擾素能不能切斷cccDNA？)

　　抑制，不能清除。

　　(哦，抑制它，使它不能復制，那也不能清除啊！)

　　那慢慢抑制抑制也就沒有了

　　(但它的半衰期有100天，要14年！)

　　干擾素抑制后能縮短它的半衰期，它的機理是縮短半衰期。肝炎要根治，就是要清除肝細胞核里面的cccDNA，現在還沒有藥能做到，打疫苗是希望能夠做到，但是有多少不好講，那要看臨床效果。

　　關于什么才是真正的陽轉陰？

　　你看轉陰變化，用定量的指標，才能真正反映出來，你光講一個陽一個陰是不行的。

　　你看這個病人，e抗原從1136到760到491到56到17到8到2到1到0.8，這個是真正降了，真正有效。你看轉陰變化，用定量的指標，才能真正反映出來，你光講一個陽一個陰是不行的。只有兩個檔次不行，一定要看它動態的過程，這樣才叫有效。

　　(這個病例轉到陰性用了十年時間？)

　　那沒有，這位湯先生是2008年才到我們這看病，之前是沒治療的數據。你看這個HBV-DNA數據，2008年5月從2.68×107，后面變成幾百萬，慢慢現在全部變陰性了，小于103了，這項就有效了。e抗原也慢慢變少，到0.84，這是真正轉陰了。你看轉氨酶也是，慢慢下降到正常，40以下了。但是你按外國人的標準，表面抗原沒有轉，還不算正常。這個只能叫基本好。表面抗原轉陰是世界水平的問題。

　　所以對這個e抗原的問題，要客觀動態來看，不能只看兩個檔次，你要問他，有沒有水分。

　　關于為什么監測表面抗原比e抗原更重要？

　　從表面抗原的定量的水平可以反映這個病人肝細胞核內那個cccDNA是多少，并能預測療效。

　　(你再跟我們講下表面抗原，你開始說表面抗原沒有傳染性，但為什么又很重要？)

　　表面抗原過去在澳大利亞發現的，叫做奧抗，在1970年前后，有個美國人布隆博格(英譯)，這個人還拿過諾貝爾獎，就是這個人他發現在澳大利亞當地居民的血液中有這個東西，后來被證實就是表面抗原。過去一直認為意義不大，因為表面抗原很多人都有，而且沒能反映什么問題，轉陰呢是以e抗原和DNA為主。

　　但是到現在已經研究了四十年，看法不一樣了，現在從表面抗原的定量的水平可以反映這個病人肝細胞核內那個cccDNA是多少，并能預測療效。要看是不是徹底好了，就得看這個指標，這個非常重要。現在我們中國人不敢說這個，就只講DNA正常、e抗原正常、轉氨酶正常，這三項就行了，叫做好了。現在歐洲、美國都必須這個轉陰，轉陰才叫好，不轉陰就不叫好。為什么，轉陰了才代表cccDNA沒了，這個病才好了。定量監測表面抗原很重要，比監測e抗原還要重要，這個病人能不夠徹底治愈，用這個預測。

　　(現在這個表面抗原轉陰的人有沒有？)

　　有，但是不超過5%。

　　(那這個是由于藥的作用還是自然轉陰？)

　　藥也有，自然轉陰也有。現在誰做乙肝敢用這個指標，那就牛。

　　關于二期失敗三期臨床的問題

　　二期叫探索性的研究，只是做探索，正式是三期。三期才是療效確定性的實驗。

　　(重啤的一期臨床2004年完成的，2006年獲批，2009年正式拿到批文。)

　　是啊，重啤現在呢，二期A、二期B做那么久，這是不正常的，不可能，人家很快就做出來的。

　　(你們做二期一般多久？)

　　不超過兩年，因為二期叫探索性的研究，只是做探索性，正式是三期。三期才是療效確定性的實驗。

　　(二期失敗了還能進三期嗎？)

　　可以啊，藥監局批了就行了。一般會批的，批就做嘛，再掏錢吧，重啤有錢。但是，估計重啤有水分的是臨床前的研究，可能會有點水分。二期這個結果是實事求是公布的，不錯的。

　　項目數據公布出來后，可能開始的這個構思有問題，我想下次重啤肯定不會再用恩替卡韋，改用拉米夫定做對照。