在當今世界藥品市場，新藥的不斷推出本是一件再尋常不過的事情，已經很難再引起轟動效應。但復方蒿甲醚——一種抗瘧新藥的問世和成長，卻受到了世人異乎尋常的關注，成為中國和世界醫藥界長期議論的話題。這一切，皆因這個藥源自中國，它既給中國醫藥界帶來巨大的聲譽，但其榮耀背后的尷尬卻又顯而易見。集驕傲與尷尬于一身的復方蒿甲醚，值得我們去研究、總結其在國際化道路上的成功經驗和教訓，以給正在致力走向世界的中國醫藥界提供一些有益的借鑒和啟示。
復方蒿甲醚：驕傲與尷尬
2004年12月21日。北京東方君悅大酒店大宴會廳。復方蒿甲醚國際醫藥合作十周年慶祝會在這里舉行。
當復方蒿甲醚國際醫藥合作項目合作方將一系列數據和事實提供給與會者時，誰也不能否認復方蒿甲醚在世界范圍內所取得的巨大成功：
世界首創的青蒿素類復方藥物，由兩個中國創新藥物組方，是目前全球惟一固定比例的青蒿素類復方療法藥品，原料和制劑均在中國生產；
在49個國家和地區獲發明專利，包括歐共體13國、非洲工業產權組織11國以及中國、美國、日本、澳大利亞等25國；
在80個國家獲得藥品注冊，并在32個國家上市銷售；
被14個國家指定為瘧疾治療一線藥物，22個國家將其列入國家瘧疾治療指南；
國際抗瘧援助計劃的首選藥品，被聯合國兒童基金會指定為災難和難民救助中惟一的抗瘧藥，2002年被世界衛生組織（WHO）列入基本藥物核心目錄。
迄今為止，復方蒿甲醚仍是惟一被世界廣泛承認并在世界廣泛銷售的中國專利藥品，是中國惟一真正走向世界的藥品。
但當我們不被這些眩目的光環迷失雙眼，就會發現，所有這些驕傲的背后，卻還隱藏著許多令人尷尬的事實：復方蒿甲醚的巨大成功，完全是由跨國制藥巨頭——瑞士諾華制藥公司運作的，是諾華投入巨資進行了藥品的后期研究、大范圍的國際專利申請和新藥注冊；盡管我們不甘心只做原料藥生產大國，盡管我們已擁有了復方蒿甲醚——一個真正走向國際市場的藥品，但就是這個藥品，我國制藥企業卻還仍舊充當了原料生產企業的角色，制劑最終還是由諾華設在中國的工廠生產的；中國制藥業還是沒有實現用自己的創新藥在國際市場賺大錢的夢想，獲取的還是原料加工費及專利使用費；諾華擁有復方蒿甲醚的國外銷售權，以成本價將該藥提供給WHO，贏得了國際社會的廣泛贊譽，但中國其他生產同類抗瘧藥的企業要想把自己的藥品再推向國際市場，復方蒿甲醚的價格及市場，將是他們永遠繞不過的山峰。
這就是復方蒿甲醚，一個交織著驕傲與尷尬復雜情感的藥品。
國際合作：不能不走的路
追根溯源，復方蒿甲醚的驕傲與尷尬，都是由一個國際醫藥合作項目引起的。
1994年9月20日，軍事醫學科學院微生物流行病研究所、中信集團技術公司、昆明制藥廠等中方單位（一年后浙江新昌制藥廠加入），與瑞士諾華公司的前身之一瑞士汽巴-嘉基公司正式簽署協議，開啟了一項前所未有的中外醫藥開發項目，項目的目標是讓中國的抗瘧新藥復方蒿甲醚獲得專利，進入國際市場。這其中，中信技術公司作為政府指定的牽頭單位，負責項目的協調和支持；微生物流行病研究所是藥品的發明單位；昆明制藥和新昌制藥分別提供復方蒿甲醚的兩種原料蒿甲醚和本芴醇；諾華主要負責藥品的補充性研究、國際臨床試驗、專利申報、藥品注冊以及國際市場開發、宣傳推廣和技術指導等工作，并由其位于北京昌平的制劑廠生產復方蒿甲醚片劑。
至于項目的確立，專利發明第一人、微生物流行病研究所周義清教授，始終參與該項目協調工作的中信技術公司項目經理劉天偉都向記者談到，20世紀八九十年代，隨著改革開放的深入，參加青蒿素研究的科學家們都痛切地感到不能再走“捧著金飯碗沒飯吃”的老路了。為此，政府有關部門和專家學者為青蒿素類藥物走向國際市場做了大量的工作。多方努力難以奏效后，與知名國際醫藥公司合作的策略最終確立。
周義清回憶，復方蒿甲醚與諾華還差點失之交臂。當時，諾華的專家組來華選擇青蒿素類藥物合作項目，中方做了精心準備，將所有青蒿素類抗瘧藥都拿出來介紹給他們，但都沒有被選中。專家們的理由是，這些藥品雖然都是好藥，但都過了專利保護期，不能在國外申請專利，他們希望得到一個有望申報專利的藥品。復方蒿甲醚當時并不在候選之列，因為它剛通過我國有關部門的新藥審批，但還沒拿到新藥證書，即使證書到手，也僅是個三類新藥，而候選藥中就有三個一類新藥，中方覺得別人根本不會要它。誰知諾華最后選中的恰恰是中方并不看好的。
中方尋求國際合作如饑似渴，諾華的初衷是什么呢？上任不久的諾華中國區總裁兼首席代表李振福以公司變動頻繁、自己了解情況不夠為由，沒有給出具體答案。劉天偉分析，1979年，諾華前身之一的汽巴-嘉基公司成立了一個可持續發展基金會，宗旨是為貧窮國家大規模人口疾病找到新的治療藥物，青蒿素類抗瘧藥正好和基金會的宗旨一致。周義清覺得，諾華來華“找藥”，還是比較劃算的，利用現成的藥肯定要比自己研發新藥省得多，這是一個跨國制藥企業長期戰略的一部分。
復方蒿甲醚項目走過十年，中外雙方合作順利。諾華先后多次派出40多名專家來華，對復方蒿甲醚的兩個原料生產企業的GMP工作進行現場審計和指導，使得兩個原料的生產工藝不斷提高，整體水平達到了國際生產規范的要求。中國醫藥界終于擁有了享有國際聲譽的藥品。周義清、劉天偉都認為，能有今天的結果，中方應該滿意了。因為如果沒有諾華，我國醫藥界可能至今還沒有一個世界級的藥品；如果沒有諾華，復方蒿甲醚可能還像其它青蒿素類抗瘧藥一樣，至今還不能走出國門。他們都認為，這是當時歷史條件下的一個必然選擇，盡管我們還有許多沒有得到，但畢竟已經得到了許多。是現在的成功讓人產生了太多的想法，周義清坦言，他們當時覺得能賺到原料錢就行了。
李振福透露，諾華為復方蒿甲醚項目的總投入在一億美元左右。諾華從合作中又得到了什么呢？李振福說，諾華有許多種藥，但沒有一種藥能像復方蒿甲醚一樣會經常在諾華總裁會議上被提到。是它為諾華帶來了巨額的利潤？并不是。他說，事實上，諾華是在虧本做這個藥。李振福解釋，這是世界抗瘧藥市場的特殊性決定的。目前瘧疾流行區主要在非洲，而非洲又是世界上最貧困的地區，這就決定了這個市場現在還不是真正很成型的商業市場，更多的是公益市場。現在購買青蒿素類抗瘧藥的，絕大多數是WHO、全球基金等各種公益組織和非洲國家政府。所以諾華承諾以成本價向WHO提供復方蒿甲醚，并接受WHO的審計。這只是直接成本，諾華還能收回錢來，但間接成本，就不能打入成本了。李振福說，2004年，諾華為復方蒿甲醚付出的間接成本至少在1000萬美元，今年可能還會更多。一個并不賺錢甚至還賠錢的項目，諾華為什么還要堅持搞下去呢？李振福說，這是歷史形成的一個責任，一個制藥企業在社會上所承擔的責任。瘧疾每年要奪去300萬人的生命，平均每30秒就有一名兒童因瘧疾死亡，從道義上講，一個制藥企業應當為他們做點事情，能力上能做而不去做，是虧心的事。而企業這樣做了，對行業形象、企業聲譽都是最好的。事實證明，諾華的做法也得到了全球的認可。而對諾華這樣一個年銷售額249億美元、凈收入50億美元（2003年）的跨國公司來說，這樣的付出是值得的。李振福坦言，對諾華來說，復方蒿甲醚項目虧損不虧損不是問題的根本，他們現在最擔心的是如何能保證滿足WHO的需求。今年WHO提出6000萬個療程的需求，但他們只能提供3300萬個。他認為，在國際抗瘧藥市場上，諾華并不存在壟斷市場的問題，和國內生產同類產品的企業也形不成競爭關系。現在青蒿素類抗瘧藥能覆蓋的人群還很小，諾華對任何新藥進入國際市場都很歡迎，而且能有更多的新藥對諾華還是某種程度的解脫。
合作項目中，中方為什么只提供原料，而不生產制劑呢？劉天偉說，事實是，中方目前還沒有一個企業的制劑生產水平達到國際制劑生產規范的要求。如果有一天某個企業達到要求了，中信將有可能說服諾華放棄制劑的生產而轉交給中方企業。
國際合作：還要走的路
復方蒿甲醚帶給中國醫藥界什么樣的啟示？李振福含蓄地表示，一個新藥要真正實現國際化，周期很長、投入很大，怎么能借助現有資源走國際合作這條捷徑，是一個值得中國醫藥界思考的問題。周義清認為，國際合作就是借力，自己上不去，讓別人帶上去。劉天偉則將國際合作形象地比作“中國人的兒子外國人養”。畢竟從項目伊始就參與進去，劉天偉從他稱作的這種“過渡模式”中發掘出了更深刻的道理。
首先，中國醫藥要走向世界，必須堅持走創新之路。當今世界，如果沒有世界承認的新藥發明，要取得全球發明權并占據世界市場是不可能的，而且在開放的環境中，僅僅擁有自己國家的發明權，就等于是將應該在世界范圍內獲得保護的權利拱手讓給別人。從目前看，要取得國際新藥發明權，其中最常用的是國際新藥專利注冊，它既能使新藥進入國際保護網，也可為新藥進入國際市場奠定最堅實的基礎。
其次，中國的新藥要走向世界，必須加快與國際新藥標準化接軌的力度。否則，再好的發明也無力取代新藥研發生產的國際標準程序。因為化學新藥研發采用什么樣的標準，現已形成了國際公認的法律程序，這種標準也已成為新藥質量的衡量標準，也是對新藥研發企業水平的評價標志。因此，世界各大醫藥企業不僅加大新藥研發的力度，而且嚴格實施國際標準化程序，千方百計使自己研發的新藥完全符合國際的最高標準。在國內，主要強調的是新藥的創新發明，力爭以發明權取代國際新藥研發標準化，相信“酒好不怕巷子深”的道理，這在國際商業市場上已是非常可笑的思維方式，其結果造成中國發明的以青蒿素類為首的一系列抗瘧新藥歷經20多年，至今仍徘徊在國際醫藥法制管理的門外，形成藥品注冊銷售國家數目少、數量低、遇到的來自國內外同類產品的競爭大甚至是假藥危害等等被動局面。
第三，中國新藥借助國際合作走向世界具有現實意義。鑒于目前我國難以實現新藥研發標準與國際標準化全面對接，新藥發明技術產權的國際保護也尚難全面實現，在國產新藥至今無力進入法定化、規模化國際貿易市場的現實情況下，中國抗瘧新藥借與國外醫藥巨頭合作走向世界的過渡模式，具有重要的歷史和現實意義。這是一種揚長補短、優勢互補、投入風險轉移的雙贏模式，中方的優勢是國際發明專利新藥，外方不僅是投資和技術支持，更是藥品上市前風險的承擔者，并借助獨占專利20年保護的基礎，充分利用其雄厚的財力和技術優勢，以進一步按國際標準完善中國新藥，使之進入國際市場。對中方來說，最重要的是通過國際合作解決了我們難以解決的國際專利、國際標準化和新藥國際市場準入的難題，并且在合作中學到了國外先進思維和管理經驗，為研究機構和企業培養了具有國際視野的專業人才，為更多的中國新藥走向世界做了準備。
從青蒿素到復方蒿甲醚
1967年5月23日，在毛主席的關懷和周總理的親自領導下，組織了我國第一個抗瘧藥物開發全面大協作項目，簡稱523項目。在尋找新型抗瘧藥的過程中，科研人員從祖國醫學寶庫中汲取靈感，發現早在公元340年東漢醫學家葛洪的著作《肘后備急方》中，就有使用青蒿治療瘧病的記載，這給了他們很大啟發。科研人員經不斷篩選最終選擇了以中藥黃花蒿為重點突破口。1971年至1972年間，北京、山東、云南的科研人員幾乎同時從黃花蒿中提取了抗瘧有效成分，并將其統一命名為“青蒿素”。隨后，青蒿素在海南島和云南等瘧病高發地區進行了臨床試驗，結果證實具有速效、低毒、與氯喹無交叉抗性的特點，很快在國內瘧疾治療中開始試用。
青蒿素是“523項目”取得的最輝煌的成果，也是第一個由我國發現的全新化學結構的藥品。它的出現是中國乃至世界抗瘧史上的一個里程碑，也是中國對世界醫藥做出的最大貢獻之一。
隨著青蒿素臨床應用增多，它的不足之處也逐漸暴露出來，于是，開發以青蒿素為基礎的半合成衍生物藥品的工作隨后在各地展開。經過多年努力，在青蒿素基礎上，中國科學家又相繼研發出蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素等藥物。
從20世紀70年代初開始，軍事醫學科學院微生物流行病研究所化學家鄧蓉仙教授和課題小組開始研發化學合成抗瘧藥，經10多年艱苦工作，從300多個化合物中發現了新化學結構藥物本芴醇。
基于蒿甲醚和本芴醇都存在著自身難以克服的弱點，軍事醫學科學院微生物流行病研究所周義清教授首先將蒿甲醚與本芴醇配伍使用，作為課題主要負責人在組方配比上進行了大量的研究試驗，最終研制出首個含青蒿素類衍生的的新型固定比例的復方抗瘧病——復方蒿甲醚。 復方蒿甲醚專利發明第一人周義清教授
參加復方蒿甲醚國際科技合作十周年慶祝會的嘉賓合影
（來源：經濟參考報）
|
