止痛藥風暴刮到了中國

　　止痛藥風暴刮到了中國

　　在美國引起軒然大波的止痛藥事件也暴露出中國在藥品安全監管方面的缺陷

　　□本報駐京記者　李虎軍

　　“芬必得事件”

　　一夜之間，芬必得似乎被推到了風口浪尖上。

　　4月7日，美國食品藥品監督管理局(FDA)對非甾體抗炎藥采取一系列監管措施。非甾體抗炎藥具有抗炎和鎮痛作用，在臨床上廣泛應用于關節炎及各種疼痛癥狀等。

　　或許是因為芬必得在非甾體抗炎藥中名氣最為響亮，許多國內媒體聚焦在了中美天津史克制藥公司生產的這種藥品，一家知名網站推出的專題名為“芬必得存在安全隱患”，還有媒體干脆將此次事件稱為“芬必得事件”。

　　實際上，中美史克的芬必得，以及另一種非常知名的非甾體抗炎藥———諾華的扶他林———大概只能算此次止痛藥風波的配角，真正的主角應該是輝瑞的Bextra(“伐地昔布”)和西樂葆(Celebrex)。

　　FDA在公告中指出，綜合現有的研究數據，非甾體抗炎藥基本上都有潛在的心血管和消化道出血風險。其公告主要分為三個層次：第一是要求輝瑞主動從市場上撤回“風險／效益比較不理想”的Bextra，同時在西樂葆說明書中加入黑框警告；第二是要求所有非甾體抗炎類處方藥的制造商修改說明書，加上同樣的黑框警告；第三是要求所有非甾體抗炎類非處方藥(OTC)的制造商修改產品說明書，增加更詳細的警示信息(包括處方藥中已標明的潛在皮膚過敏反應的信息)和安全用藥信息。

　　芬必得和扶他林均屬于非甾體抗炎類的非處方藥，顯然，受到FDA公告沖擊最大的其實是輝瑞的Bextra。去年，Bextra銷售額為13億美元，是輝瑞繼萬艾可(即“偉哥”)之后的主打產品之一。據《紐約時報》報道，就在FDA發布公告前兩天，輝瑞高層管理人員還在一次會議上將Bextra作為刺激投資者信心的重磅武器之一。不過，輝瑞總算是保住了旗下另一個著名的抗炎藥品牌：西樂葆。

　　輝瑞總部4月7日當天即發表聲明稱，將與FDA共同討論西樂葆說明書所需增加的具體信息。至于Bextra，輝瑞并不完全認同FDA的評估，但仍然遵從FDA的意見，自動停止Bextra的銷售。與此同時，輝瑞將尋求Bextra重返市場的可能性。

　　成為國內媒體“眾矢之的”的中美史克則在4月11日發表聲明稱，4月9日部分媒體刊登與轉發的文章對FDA文件存在不同程度的誤解，原文件認為至今并沒有資料顯示這類非處方藥會增加心血管疾病的危險性，只是要求完善包裝盒和說明書上的相關提示內容。不過，中美史克在引用FDA文件時似乎沒有注意到非常重要的幾個字。FDA的原文是這么說的：“如果短療程、小劑量地”使用這類非處方藥，已有資料尚不能提示其增加嚴重心血管事件的危險性。

　　針對FDA的公告，香港衛生署發言人4月8日即公開表示，輝瑞已同意停止售賣Bextra，衛生署正密切監察檢討Bextra安全性的結果，并呼吁正服用該藥的市民停止服用。而據輝瑞中國公司介紹，Bextra尚未在中國大陸上市。

　　4月12日，國家食品藥品監督管理局(SFDA)也作出反應。SFDA在聲明中稱，并不是所有使用過非甾體抗炎藥的患者一定會有心血管的危險，公眾不必過于擔心。但公眾在使用非甾體類處方藥時應咨詢醫生，合理使用該類藥品，盡量避免不必要的大劑量、長期應用；在使用非處方藥時應該仔細閱讀藥物說明書，嚴格按照藥品說明書的使用劑量和療程用藥。

　　4月13日下午，SFDA下屬的國家藥品不良反應監測中心召開了非甾體抗炎藥(NSAIDs)安全性問題專家討論會，“對目前國內NSAIDs品種及說明書現狀進行分析，并對如何修改和完善我國NSAIDs品種說明書中有關內容進行了討論”。有關此次會議的具體內容，記者尚不得而知，但此次會議透露出一個明顯的信號：我國也將要求非甾體抗炎藥生產企業修改和完善說明書。

　　“這實際上是萬絡(Vioxx)事件的一個延續。”上海市藥品不良反應監測中心副主任杜文民博士說。由于默沙東的王牌止痛藥萬絡被發現增加心血管風險，該公司在去年9月自動將其撤出市場。這一事件引發了藥物安全方面的一系列連鎖反應，戰火很快被引向輝瑞的Bextra和西樂葆(與萬絡同屬新一代的非甾體抗炎藥，業界稱為“環氧化酶-2抑制劑”)，以及市場上的其他非甾體抗炎藥。(參見本報2005年3月24日科學版《止痛藥帶來的痛》)

　　國家食品藥品監督管理局藥品評審中心孫忠實教授說，非甾體抗炎藥在美國關系到數以百萬計的人的安全，在中國則關系到數以千萬計的人的安全，“比較嚴格地進行管理是完全應該的”。

　　國內有媒體稱，阿司匹林也屬于此次被FDA警示的非甾體消炎鎮痛藥。但實際上，阿司匹林是FDA此次監管措施中的一個例外。孫忠實教授指出，阿司匹林不但不會增加心血管風險，而且“已經有很多的試驗證明，它具有保護心血管的作用”。

　　中國為什么落后

　　在此次止痛藥風波中，許多國內媒體提出了一個同樣的問題：為什么每一次中國在藥品安全監管方面都要落在別人的后面？

　　據孫忠實介紹，在各種藥物的嚴重不良反應中，由中國人首先發現的只有一種。1970年代末期到1980年代初期，溫州醫學院的幾位年輕人經過在沿海省份的多年調查發現，抗絲蟲病藥物四咪唑會引發無菌性腦炎(后來被命名為“脫髓鞘性腦炎”)。這一發現后來得到了世界衛生組織的贊揚，“在世界藥物不良反應史上，這是中國人的驕傲，但也只有這個驕傲。”

　　根據國家食品藥品監督管理局(SFDA)的聲明，我國收到的非甾體抗炎藥不良反應病例報告中，涉及心血管事件和胃腸道出血的比例很小。另據上海市藥品不良反應監測中心副主任杜文民博士介紹，該中心近4年來先后收到數百例非甾體抗炎藥的不良反應報告，其中皮膚過敏是常見表現之一，嚴重的會出現剝脫性皮炎甚至導致死亡，但沒有一例涉及心血管事件。

　　那么，是中國人的基因與外國人不一樣，以至于非甾體抗炎藥在中國人身上幾乎不引發心血管事件嗎？恐怕并非如此。杜文民分析說，以前人們并不知道非甾體抗炎藥會增加心血管風險，醫生沒有臨床經驗，可能會把心血管事件歸結為其他因素；此外，確認其心血管事件需要開展大型的藥物流行病學研究，觀察一兩年以上的時間，而國內的用藥療程和觀察往往只有一兩個月，甚至半個月。

　　中國人未能首先發現非甾體抗炎藥引發嚴重心血管事件，大概還情有可原。不過，對其他一些藥品，就怎么也說不過去了。孫忠實說，中國是世界上生產和銷售氟喹諾酮類(沙星)抗菌藥物最多的國家，但目前已經報告的新的不良反應中，沒有一個是我國首先發現的。早在2001年，國外即已報告氟喹諾酮類引發跟腱斷裂，光一個歐洲小國比利時就報告了幾十例，中國卻直到2003年才有這方面的報告。“這難道不奇怪嗎？我還可以舉出好多這樣的例子。”

　　據杜文民介紹，中國的藥物不良反應監測體系起步相當晚，直到藥監局成立以后才真正開展起來。他說，國內在藥物不良反應監管方面還存在專業人才嚴重缺乏、經費缺乏等諸多漏洞。例如，國內僅復旦大學藥學院王永銘教授培養過少數藥物安全管理的博士和碩士生，杜文民本人就是王教授指導的第一位博士生，而王教授去年退休后，國內在這一領域目前還沒有博士生指導教師；再如，藥物上市后的監測與評價需要進行大量的藥物流行病學研究，包括基礎數據庫的建立，而目前除上海市正在建立“上海地區中老年人群用藥數據庫”以外，國內還缺乏相關的科研投入；等等。

　　2004年，我國共收集到藥物不良反應報告7萬多份，比2003年差不多增加了一倍。“這說明我們對藥物不良反應開始重視了，”孫忠實說，“但與國外相比還差得很遠，不是一般的遠。”而且，他指出，國內收集到的絕大多數都是已知的不良反應。

　　孫忠實說，企業報告的不良反應病例太少，估計還不到全部報告的1%，而美國企業的報告占到60%以上。國內企業大多只對利潤感興趣，沒有建立不良反應監測系統。但實際上，監測不良反應既是企業的職責所在，對企業自身也有好處。撤回那些風險大的藥品可以減少企業的損失，不愿撤回時則可以拿出自己的數據與監管部門辯論，就像此次西樂葆一樣。

　　國內醫院對不良反應報告也普遍不夠重視。孫忠實認為，主要癥結在于“以藥養醫”的趨勢沒有扭轉。醫院60%以上的收入來自于銷售藥品，醫生都愿意給病人開“大處方”，開貴重的新藥，而新藥恰恰沒有經過長時間的考驗。“這個體制上的問題不解決，根本談不上合理用藥，談不上考慮不良反應。”

　　孫忠實還呼吁公眾和醫生都能正確認識不良反應，它是合格藥品在合格用量下引起的，并不等于醫療事故或醫療差錯。

　　此外，孫忠實和杜文民這兩位專家都建議，我國應該針對一些有爭議的藥品，由企業和政府共同開展大規模的藥品再上市評價。例如，孫忠實說，國內濫用白蛋白的現象非常嚴重，這是一種用于治療燒傷病人、低血壓病人等的昂貴藥品，很多人卻將其當做高級營養劑，在北京的醫院藥品銷售額中白蛋白甚至排在了前三位。而英國曾經有研究表明，白蛋白會引發嚴重的不良反應甚至加速死亡。“很多患者家屬本來想花錢盡孝心，卻可能盡了反孝心”。幾年前，國內一些專家即呼吁針對白蛋白開展大規模再上市評價，但估計是缺乏經費，項目至今仍未啟動。

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