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前言
為了規(guī)范臨床用藥，充分發(fā)揮強(qiáng)效阿片類藥物在醫(yī)療臨床中的作用，最大程度地減少或者避免此類藥物的相關(guān)不良反應(yīng)，在參考國(guó)外相關(guān)資料和國(guó)內(nèi)臨床多中心研究初步結(jié)果的基礎(chǔ)上，由國(guó)內(nèi)疼痛治療專家和藥物濫用研究及藥物控制專家組成的專家小組特制定出以多瑞吉為代表的《強(qiáng)阿片類藥物治療慢性非癌痛使用指南》。
必須指出：臨床醫(yī)師必須規(guī)范此類藥物的臨床應(yīng)用，并對(duì)所有病例進(jìn)行隨訪。《指南》也將隨著臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，進(jìn)行必要的完善。
《指南》由羅愛倫、蔡志基、李樹人、許建國(guó)、黃宇光等10余位專家起草并核定。
一、慢性疼痛的定義：
既往將慢性疼痛定義為：病人無明確組織損傷,但出現(xiàn)持續(xù)6個(gè)月以上的疼痛。目前醫(yī)學(xué)界將慢性疼痛定義為：慢性疼痛導(dǎo)致病人抑郁和焦慮,造成身心極大傷害，并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。慢性非癌性疼痛是十分普遍的現(xiàn)象，需要醫(yī)治。
慢性非癌痛病人治療是為了緩解疼痛和抑郁。臨床上更加注重病人的功能恢復(fù),應(yīng)將“病人能否重返工作崗位,能否恢復(fù)正常生活"作為判定疼痛治療是否有效的客觀指標(biāo)。
二、慢性非癌痛處理的原則和方法
1.基本原則：慢性非癌痛治療的目的：緩解疼痛和改善功能狀態(tài)。功能狀態(tài)包括身體狀態(tài)、精神狀態(tài)和家庭社會(huì)關(guān)系等。有效的疼痛治療包含多種形式的綜合治療，其中藥物治療是重要的組成部分。
2.藥物治療：世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)用于癌痛治療的三階梯鎮(zhèn)
痛原則同樣適用于慢性非癌痛鎮(zhèn)痛治療。WHO強(qiáng)調(diào)：慢性非癌痛治療應(yīng)采取藥物和非藥物結(jié)合的綜合治療方法。
3.非藥物性治療：慢性非癌痛的非藥物治療包括：理療、針灸和心理治療等。
三、強(qiáng)效阿片類藥物的使用
國(guó)外大量臨床資料表明：不論慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用強(qiáng)效阿片類藥物治療。強(qiáng)阿片類藥物治療傷害性疼痛療效確切，相當(dāng)一部分神經(jīng)源疼痛病人使用強(qiáng)阿片類藥物癥狀可得到明顯緩解。因此，在其他常用治療方法無效時(shí)，應(yīng)考慮強(qiáng)阿片類藥物治療。
四、強(qiáng)阿片類藥物在慢性非癌痛治療中的指導(dǎo)原則
1.在其他常用的臨床鎮(zhèn)痛方法無效時(shí),就可考慮采用強(qiáng)阿片類藥物治療；
2.病人年齡大于40歲，疼痛病史超過4周(艾滋病人、截癱病人疼痛治療不受此項(xiàng)年齡及疼痛病史的限制)；
3.中度到重度的慢性疼痛(VAS評(píng)分≥5分)；
4.慢性非癌痛診斷明確的病人(暫限定于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛；骨、關(guān)節(jié)疼痛；腰背痛；神經(jīng)、血管性疼痛；神經(jīng)源性疼痛)；
5.病人沒有阿片類藥物濫用史；
6.采用強(qiáng)阿片類藥物治療時(shí)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師應(yīng)慎重選擇對(duì)疼痛病人有效的用藥處方，并進(jìn)行藥物劑量滴定和治療方案的調(diào)整；
7.必須僅由一位被授權(quán)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師負(fù)責(zé)開處方。該醫(yī)師必須充分了解病情，與病人建立長(zhǎng)期的治療關(guān)系；
8.在使用強(qiáng)阿片類藥物之前，病人和醫(yī)師必須對(duì)治療方案和預(yù)期效果達(dá)成共識(shí)。
9.病人必須簽署知情同意書；
10.按照三階梯止痛療法中按時(shí)給藥的原則,鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)連續(xù)給予,強(qiáng)調(diào)功能改善并達(dá)到充分緩解疼痛的目的；
11.開始治療后，病人應(yīng)至少每周就診一次，以便調(diào)整處方。當(dāng)治療狀況穩(wěn)定后，可以減少就醫(yī)次數(shù)。經(jīng)治醫(yī)師要定期隨訪病人，開始時(shí)應(yīng)較頻繁(如每周一次)，以后可以每月一次。每次隨訪都要評(píng)估和記錄鎮(zhèn)痛效果、功能改善情況、用藥及伴隨用藥和副反應(yīng)。
12.每次就醫(yī)時(shí)應(yīng)注意評(píng)估的指標(biāo)包括：(1)鎮(zhèn)痛效果(VAS評(píng)分)；(2)功能狀態(tài)(身體和精神)；(3)與強(qiáng)阿片類藥物相關(guān)的副作用；
13.當(dāng)疼痛加劇，加大用藥劑量不能緩解時(shí)，可考慮住院治療，以便密切觀察加大藥物劑量后的反應(yīng)，并進(jìn)行劑量調(diào)整。
14.如果較小劑量強(qiáng)阿片類藥物未能達(dá)到充分緩解疼痛，同時(shí)病人不能耐受，則應(yīng)考慮停止使用強(qiáng)阿片類藥物；
15.強(qiáng)阿片類藥物用于慢性非癌痛治療，如疼痛已經(jīng)緩解，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)入二階梯用藥，強(qiáng)阿片類藥物連續(xù)使用時(shí)間暫定不超過8周。
16.疼痛治療旨在緩解病人軀體和精神上的痛苦,必要時(shí),應(yīng)采取綜合治療措施。
17.應(yīng)建立醫(yī)院保管的病歷，記錄治療過程中不同時(shí)期的鎮(zhèn)痛效果、功能狀態(tài)、副作用及異常行為。
18.若發(fā)現(xiàn)病人同時(shí)找兩位以上醫(yī)師開藥、用藥量劇增或有其他異常行為，應(yīng)停藥。
五、多瑞吉(芬太尼透皮貼劑)治療慢性非癌性疼痛使用指南
1.多瑞吉的藥理學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)
(1).藥效動(dòng)力學(xué)
芬太尼是與μ阿片受體有高親和力和選擇性的純激動(dòng)劑。其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的75-100倍，鹽酸哌替啶的1000倍。在術(shù)后病人，血清中最低有效鎮(zhèn)痛濃度為0.2-1.54ng/ml。與其它強(qiáng)效μ阿片受體激動(dòng)藥一樣，芬太尼鎮(zhèn)痛濃度與血漿濃度密切相關(guān)，但也存在著明顯的個(gè)體差異，鎮(zhèn)痛作用有耐受性，但無封頂效應(yīng)。已證實(shí)，多瑞吉對(duì)控制中到重度癌痛和慢性疼痛，其效果與其它阿片鎮(zhèn)痛藥同樣有效。
芬太尼可引起心率減慢，血壓輕度下降，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于嗎啡，多瑞吉引起的心率減慢極少見且程度輕微，沒有臨床意義。
在未使用過阿片類藥物的患者，芬太尼血藥濃度超過2ng/ml可能引起呼吸抑制，表現(xiàn)為CO2通氣反應(yīng)減低和呼吸減慢。在慢性阻塞性肺疾病和老年人，甚至較低的血藥濃度也會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制。但在使用多瑞吉的患者，呼吸參數(shù)通常無改變，呼吸抑制僅偶爾發(fā)生。多瑞吉使用后可發(fā)生惡心、嘔吐、便秘，但發(fā)生率低于口服嗎啡制劑。
多瑞吉的其它藥理作用與所有阿片類藥物相同的作用：鎮(zhèn)靜、嗜睡、縮瞳、瘙癢、尿儲(chǔ)溜。其中鎮(zhèn)靜作用與血藥濃度相關(guān)，芬太尼血清濃度大于3ng/ml時(shí)，鎮(zhèn)靜、嗜睡發(fā)生率增高。
長(zhǎng)期使用阿片類藥可發(fā)生藥物耐受和軀體依賴。病情進(jìn)展導(dǎo)致鎮(zhèn)痛劑加量的病例遠(yuǎn)高于藥物耐受需要增加藥量的病例；軀體依賴者停藥后應(yīng)采用逐步減量法。在疼痛的病人，精神依賴極其罕見。
(2).藥代動(dòng)力學(xué)
芬太尼為低分子量(334.6)，高脂溶性(辛酸/水=814)又具水溶性的藥物。多瑞吉為芬太尼經(jīng)皮控釋吸收系統(tǒng)。經(jīng)過皮膚藥物不斷被吸收入血液循環(huán)，72小時(shí)絕對(duì)生物利用度為92%。在血液中，芬太尼的血漿蛋白(白蛋白、糖蛋白、脂蛋白)結(jié)合率高(84%)，表觀分布容積很大(200L)，在首次使用貼劑后6—12小時(shí)，逐步開始出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，一般24小時(shí)達(dá)峰濃度，且在整個(gè)72小時(shí)期間保持穩(wěn)定。測(cè)定的用藥后24h皮膚存藥量為吸收量的36%，指示組織、血漿和皮膚共同構(gòu)成了穩(wěn)定血藥濃度的儲(chǔ)池。同樣在去除貼片后仍有皮膚吸收。研究表明，貼劑的表面積決定了傳遞速度和血藥濃度，不同貼劑的平均血藥峰濃度約為0.5ng/ml(25μg/h)，1.1ng/ml(50μg/h),1.6ng/ml(75μg/h)和2.1ng/ml(100μg/h)，半衰期為12小時(shí)。
(3).特殊人群
老年人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與年輕人無顯著差異，但清除率可能會(huì)減少，血濃度有增高趨勢(shì)，應(yīng)仔細(xì)滴定劑量或酌情減量。
芬太尼主要經(jīng)肝代謝，10%以上原藥自腎排泄。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，在嚴(yán)重肝腎疾病患者，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)僅稍有改變，但仍需減低用量或仔細(xì)滴定劑量。
芬太尼可透過胎盤，但無致畸的報(bào)告。妊娠孕婦和哺乳期婦女不應(yīng)使用本藥。
2.多瑞吉使用方法和注意事項(xiàng)
多瑞吉在用于慢性非癌性疼痛治療時(shí)應(yīng)遵照《強(qiáng)阿片類藥物治療慢性非癌痛使用指南》，同時(shí)還應(yīng)注意以下各項(xiàng)：
(1).多瑞吉是經(jīng)皮芬太尼控釋給藥系統(tǒng)，是強(qiáng)效阿片類藥物；
(2).多瑞吉對(duì)于在慢性疼痛病人可獲得穩(wěn)定的全身鎮(zhèn)痛效果，極少發(fā)生精神依賴，副作用較輕，但仍可能發(fā)生強(qiáng)阿片類藥物相關(guān)的副作用，尤其在首次使用貼劑的病人，應(yīng)仔細(xì)觀察其療效和副作用；
(3).一貼作用持續(xù)72小時(shí)，依劑量不同有四種規(guī)格貼劑：
25μg/h,50μg/h,75μg/h,100μg/h；起始劑量為25μg/h；
(4).貼劑用于干燥、無破損、無炎癥、體毛少的軀干和四肢內(nèi)側(cè)皮膚。
(5).多瑞吉起效一般需要6-12小時(shí)，在此期間，醫(yī)師可以采用其他即釋鎮(zhèn)痛藥物治療；
(6).72小時(shí)后更換貼片時(shí)應(yīng)更換貼劑部位；
(7).貼劑使用方法不當(dāng)，例如不平、翹起，或皮膚過敏可導(dǎo)致效果不佳；
(8).出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)的病人，在除去多瑞吉后，還應(yīng)嚴(yán)密觀察24小時(shí)以上，因?yàn)榉姨岬难帩舛仁侵饾u下降的，在17小時(shí)(范圍13-22小時(shí))后下降約50%；
(9).多瑞吉應(yīng)放置于兒童無法拿到的地方；
(10).在多瑞吉用藥期間應(yīng)避免飲酒或使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)；
(11).下列為不宜使用多瑞吉鎮(zhèn)痛的病例：①已知對(duì)芬太尼等阿片類藥物過敏的病人；②皮膚疾患影響多瑞吉吸收者；③神志不清或病人及其家屬拒絕使用者；④病人處于妊娠或哺乳期；⑤疾病已經(jīng)時(shí)刻危及病人生命者。
3.特殊人群的使用問題：
(1).慢性肺疾患的病人：在慢性阻塞性或其它肺疾患的病人，阿片類藥物均可能引起呼吸抑制。因此，使用多瑞吉時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察。
(2).顱內(nèi)高壓的病人：對(duì)有顱內(nèi)高壓、意識(shí)障礙的病人，使用多瑞吉應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
(3).心臟病的病人：芬太尼偶可引起心率減慢，因此給緩慢型心律失常的病人使用多瑞吉要注意觀察。
(4).肝膽疾患的病人：芬太尼主要在肝臟代謝，膽道排泄，因此肝膽疾患病人會(huì)使它清除減慢，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。
(5).腎病的病人：不足10%的芬太尼以原型從腎排出；在腎功能不全的病人使用多瑞吉時(shí)要適當(dāng)減少劑量。
(6).發(fā)熱的病人：發(fā)熱的病人，藥物的吸收將加快，因此，對(duì)發(fā)熱病人要注意多瑞吉的副反應(yīng)，必要時(shí)要調(diào)整劑量。
(7).老年病人：老年病人芬太尼的清除率降低、半衰期延長(zhǎng)，因此比年輕人對(duì)藥物更敏感。老年病人使用多瑞吉時(shí)，要仔細(xì)觀察是否出現(xiàn)芬太尼副反應(yīng)的征象，必要時(shí)要減少劑量。
(8).用其它藥物的病人：強(qiáng)阿片類藥物與其它中樞抑制劑(包括鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、全身麻醉藥、吩噻嗪類藥、安定藥、肌肉松弛劑、抗5-羥色胺藥和酒精)有鎮(zhèn)靜協(xié)同作用，甚至發(fā)生低通氣、低血壓和深度鎮(zhèn)靜或昏迷。因此，聯(lián)合應(yīng)用任何以上藥物，都應(yīng)慎重并對(duì)病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。
(9).駕駛和操作機(jī)器的病人：強(qiáng)阿片類藥物可能會(huì)影響病人的生理功能，給一些有危險(xiǎn)隱患的工作，如駕駛，帶來危險(xiǎn)。因此，在用藥期間應(yīng)避免此類操作。
4.多瑞吉鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)的防治
(1)、多瑞吉的理想鎮(zhèn)痛效果是：
①使病人疼痛VAS評(píng)分在3分以下；
②改善生理功能和生活質(zhì)量；
③減少疼痛引起的功能障礙；
④使病人保持對(duì)生活的積極態(tài)度，減少病人的無助感或?qū)o法控制疼痛的恐懼；
⑤改善病人心情抑郁狀況以及與社會(huì)隔離的惡性循環(huán)；
(2)、多瑞吉的不良反應(yīng)及其防治
多瑞吉的不良反應(yīng)是典型的強(qiáng)阿片受體激動(dòng)劑的反應(yīng)(便秘、鎮(zhèn)靜、惡心和嘔吐等，呼吸抑制罕見，發(fā)生率不足1%)。大多數(shù)的不良反應(yīng)都是輕度到中度，通常都能通過減量和加用合適的輔助藥解決。使用多瑞吉后，出現(xiàn)精神依賴極為罕見。
臨床需要停用多瑞吉時(shí)，需注意避免發(fā)生強(qiáng)阿片類藥物的戒斷癥狀。
5、病人的知情同意和應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)
(1)、知情同意：在給慢性非癌性疼痛病人使用多瑞吉以前，應(yīng)讓病人充分了解這種治療可能帶來的后果并使其了解他們應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)。
(2)、須簽署病人知情同意書，以規(guī)范臨床用藥。
(3)、知情同意書應(yīng)包括以下內(nèi)容：
①明確治療目的
②產(chǎn)生身體和精神依賴的可能性。如果突然停藥，病人可能會(huì)產(chǎn)生因身體依賴而出現(xiàn)戒斷癥狀。多瑞吉產(chǎn)生精神依賴者罕見。
③多瑞吉會(huì)增強(qiáng)其他藥物的鎮(zhèn)靜作用。
④停止多瑞吉治療的指征。
⑤病人有保證其安全的義務(wù)，不正當(dāng)行為的后果必須要向病人交待清楚。
⑥不良反應(yīng)(如便秘、惡心、鎮(zhèn)靜等)。
6、醫(yī)師的責(zé)任與義務(wù)
醫(yī)師必須嚴(yán)格遵守強(qiáng)阿片類藥物在慢性非癌性治療中的指導(dǎo)原則，醫(yī)師依照上述指南進(jìn)行規(guī)范的臨床用藥和治療屬正常的臨床醫(yī)療行為，應(yīng)當(dāng)受到有關(guān)法律的保護(hù)和社會(huì)的尊重，應(yīng)與非醫(yī)療原因所造成的藥物流弊和后果加以區(qū)別。
多瑞吉治療慢性非癌性疼痛的病人知情同意書
尊敬的患者：
關(guān)于您的慢性疼痛的問題，我們的疼痛治療專家已經(jīng)進(jìn)行了研究。您的疼痛治療方案中將會(huì)包括多瑞吉這個(gè)鎮(zhèn)痛藥。多瑞吉是一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，它的臨床療效和安全性已經(jīng)在臨床上得到了充分的肯定。我們建議您先使用這個(gè)藥物一段時(shí)間，以觀察它是否可以使您的疼痛緩解并改善您的生活質(zhì)量。
因?yàn)榘⑵愃幬锒加幸欢ǖ牟涣挤磻?yīng)，請(qǐng)您充分考慮以下情況后作出決定是否使用多瑞吉。多瑞吉潛在的不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、便秘、頭暈、困倦、等。罕見的不良反應(yīng)包括呼吸抑制、精神依賴。以上不良反應(yīng)有的與藥物的劑量有關(guān)，有的僅發(fā)生在治療的早期，也可能什么也不會(huì)發(fā)生。需要說明的是，如果要停藥，應(yīng)該在醫(yī)生監(jiān)控下進(jìn)行，以免發(fā)生突然撤藥帶來的問題。
另外，使用多瑞吉治療期間，您應(yīng)定期到門診復(fù)查，以便經(jīng)治醫(yī)生酌情調(diào)整劑量。在治療開始前，您必須聲明您已清楚地了解了以上情況，并對(duì)以下情況作出承諾：
1、必須向您的經(jīng)治醫(yī)師說明您以前是否有藥物依賴或?yàn)E用行為，因?yàn)閷?duì)有此種情況者治療需作特殊考慮。
2、您應(yīng)該只從同一位醫(yī)師處開具多瑞吉處方，以免發(fā)生重復(fù)或無序治療。
3、在治療期間您應(yīng)遵循醫(yī)師的建議，增減藥物或停止用藥。
4、您應(yīng)注意避免丟失處方和藥物，更不能向他人提供轉(zhuǎn)讓或販賣此藥。
5、孕婦和哺乳期婦女不應(yīng)使用本藥，故治療期間應(yīng)避免懷孕。
我已閱讀理解了本協(xié)議，并就其中的疑問得到了滿意的答復(fù)。我同意在此協(xié)議的基礎(chǔ)上接受多瑞吉治療并承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。
患者簽名___________________ 日期______________________
經(jīng)治醫(yī)師簽名_____________________ 日期______________________
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