很多人都渴望每天只睡4~6個(gè)小時(shí)，但仍可以精力充沛，思維敏捷。對(duì)于很多人來說，這確實(shí)是一個(gè)幻想，但對(duì)于1%~3%的人這是他們真實(shí)的人生，他們偶爾也會(huì)抱怨醒的太早，但更多還是享受了家族性的DNA突變給他們的睡眠優(yōu)勢(shì)，例如，心態(tài)、做事積極，能更快完成學(xué)業(yè)，不容易患癡呆。

　　撰文 | clefable

　　審校 | 李詩(shī)源

　　很少有人能一直同時(shí)是“夜貓子”和“早起鳥”，為了讓身體獲得足夠的休息，絕大部分人都需要每天7~8個(gè)小時(shí)的睡眠。但還剩下1%~3%的人會(huì)處在兩者的交集中，一天只需要睡4~6個(gè)小時(shí)，而且還不需要午睡。他們這種情況被稱為家族性自然短睡眠（Familial Natural Short Sleep），這類人一年清醒的時(shí)間折算下來就比正常人多了30~60天，一生可以比常人多出大概5~10年的清醒時(shí)間——從某種意義上說，他們比一般人“長(zhǎng)壽”得多。

　　改變睡眠的基因

　　2009年，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)生物學(xué)教授傅嫈惠（2018年當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士）接待了一位為自己的睡眠情況而煩惱的女士。她抱怨道：“我每天早上4點(diǎn)就會(huì)醒，實(shí)在是太早了。”教授原本以為她是極端的“早起鳥”，睡得也特別早，但沒想到她通常午夜才睡覺。不僅她是如此，她的一些家庭成員也是這樣的情況。傅教授意識(shí)到這種癥狀可能具有家族遺傳性，便和同事著手對(duì)這位女士和她的家人進(jìn)行了基因組測(cè)序，其中還包括一些睡眠時(shí)長(zhǎng)正常的家庭成員。 

　　通過比較，他們很快找到了這一家人基因組之間的差異。相比于睡眠需求正常的人，這位女士和她一些家人的DEC2基因上存在一個(gè)小的突變（突變位點(diǎn)為P384R），這可能是讓她們少睡的關(guān)鍵。隨后，傅教授等人在小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠的DEC2基因突變時(shí)，它們睡得更少，但無論是在體能任務(wù)還是認(rèn)知任務(wù)上，表現(xiàn)都比正常的小鼠好。

　　隨著更多有類似經(jīng)歷的人被納入研究中，他們還發(fā)現(xiàn)了另外2個(gè)基因突變，分別出現(xiàn)在ADRB1和NPSR1基因中?；?font cms-style="font-L">ADRB1能表達(dá)一種存在于神經(jīng)元上的受體，它的突變會(huì)導(dǎo)致人更容易被光照喚醒。而NPSR1會(huì)表達(dá)一種神經(jīng)肽S受體，它在突變（蛋白質(zhì)上的2個(gè)位點(diǎn)有突變，分別是Y206H和N107I，Y206H影響更大）后，能讓人在很強(qiáng)的睡眠壓力下，仍然保持清醒，導(dǎo)致睡眠時(shí)間更短，但能鞏固記憶。在小鼠身上重復(fù)這些基因突變時(shí)，它們同樣會(huì)睡得更少，而且健康沒有受到不利的影響。后續(xù)，其他研究人員還發(fā)現(xiàn)另一個(gè)基因——GRM1——也會(huì)給人和小鼠帶來類似的影響。

　　不會(huì)變傻的原因

　　對(duì)于我們這樣的正常人來說，一天只睡4~6個(gè)小時(shí)已屬于睡眠剝奪，如果長(zhǎng)時(shí)間這樣，我們的大腦和身體都會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，面容看上去毫無生氣，衰老得更快，且患心血管疾病、各種炎癥的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。根據(jù)一些研究，目前我們已經(jīng)了解到少睡和多睡對(duì)大腦都不好，可能會(huì)增加患上癡呆的幾率，其中最常見的就是阿爾茨海默?。ˋlzheimer‘s disease，AD）。

　　睡眠剝奪會(huì)讓小鼠的腦中更容易出現(xiàn)和AD相關(guān)的病理分子，而隨著AD越來越嚴(yán)重，小鼠的睡眠模式也會(huì)逐漸混亂。這是一個(gè)惡性循環(huán)：睡眠差會(huì)讓AD更嚴(yán)重，而嚴(yán)重的AD癥狀會(huì)導(dǎo)致睡眠更差。類似的情況也存在于AD患者中。

　　但是，對(duì)于高質(zhì)量睡眠者而言，這個(gè)睡眠時(shí)長(zhǎng)已經(jīng)足夠讓他們恢復(fù)活力。他們不僅有更多的清醒時(shí)間，且在心態(tài)和行動(dòng)上都更加積極，在工作、學(xué)習(xí)上的表現(xiàn)甚至比正常人更好。雖然睡得少，但一些研究發(fā)現(xiàn)，他們患癡呆的概率并不會(huì)增加。難道能減少他們睡眠的基因，還能幫他們抵抗那些負(fù)面影響嗎？

　　在一項(xiàng)發(fā)表于iScience的研究中，傅教授和同事揭示了這些基因突變帶來的變化，用事實(shí)證明，這些基因突變真的給了一些人優(yōu)勢(shì)，讓他們的睡眠變得更有效率，生活更積極，且還不會(huì)癡呆。他們主要研究了和家族性自然短睡眠相關(guān)的2種基因突變：DEC2-P384R（基因表達(dá)的蛋白質(zhì)上一個(gè)脯氨酸變成了一個(gè)精氨酸）和Npsr1-Y206H（一個(gè)酪氨酸變成了一個(gè)組氨酸）。

　　他們分別將有這2種基因突變的小鼠和容易患AD的小鼠進(jìn)行了雜交，來檢測(cè)這些基因突變能否緩解小鼠AD的病情發(fā)展。這里需要先介紹一下，導(dǎo)致阿爾茨海默病的是2種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)：β-淀粉樣蛋白和高磷酸化的tau蛋白。隨著AD發(fā)展，這兩種蛋白質(zhì)會(huì)在神經(jīng)元內(nèi)部或周圍堆積并形成斑塊和纏結(jié)，進(jìn)而引發(fā)炎癥，破壞神經(jīng)元，導(dǎo)致患者喪失正常的認(rèn)知、記憶等能力。

　　對(duì)容易患AD的小鼠來說，它們3個(gè)月大時(shí)，AD的癥狀會(huì)初步顯現(xiàn)，在6個(gè)月后，腦中會(huì)出現(xiàn)明顯的β-淀粉樣蛋白斑塊，認(rèn)知衰退也會(huì)更明顯。如果易患AD的小鼠還攜帶著DEC2-P384R突變，那么在3個(gè)月大時(shí)，它們和沒有攜帶這種突變且易患AD的小鼠沒什么不同，但在6個(gè)月大時(shí)，它們的大腦皮層和海馬體中的β-淀粉樣蛋白斑塊明顯更少，也就是更不容易患AD和其他癡呆。

　　對(duì)于tau蛋白也是類似的情況。另外，對(duì)于攜帶Npsr1-Y206H且易患AD的小鼠，它們?cè)?個(gè)月大時(shí)，大腦皮層和海馬體中tau蛋白的高度磷酸化程度也明顯低于沒有攜帶這種突變且易患AD的小鼠。一般來說，高度磷酸化的tau蛋白（也稱為T-tau）會(huì)喪失正常功能，引發(fā)AD，而在這些突變體小鼠中，這種情況被抑制了。

　　見招拆招

　　在有DEC2-P384R或Npsr1-Y206H但又易患AD的小鼠腦內(nèi)，這些基因之間就好像在進(jìn)行一場(chǎng)博弈。當(dāng)這些小鼠3個(gè)月大時(shí)，相比于不攜帶突變但易患AD的小鼠，它們的大腦中其實(shí)已經(jīng)有了大量的tau蛋白和磷酸化tau蛋白，且讓這些蛋白質(zhì)高度磷酸化的酶也會(huì)正常表達(dá)，但這些tau蛋白高度磷酸化的幾率卻很低。也就是說，這些蛋白質(zhì)此時(shí)已經(jīng)可以變“壞”，但實(shí)際上并沒有發(fā)生變化。研究人員認(rèn)為，是DEC2-P384R和Npsr1-Y206H在阻止它們變“壞”，具體機(jī)制則可能是抑制它們繼續(xù)磷酸化。

　　PS19小鼠更容易患阿爾茨海默病，其腦內(nèi)有很多高度磷酸化tau蛋白，而Npsr1-Y206H這個(gè)突變讓小鼠腦中這些有毒的蛋白減少。 圖片來源于論文

　　還有一種解釋是，腦部的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)能加快清除有害斑塊的速度。在睡眠時(shí)，大腦中的腦脊液能幫助清除這些有害的代謝產(chǎn)物，避免它們損傷大腦。研究人員發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月大時(shí)，攜帶DEC2-P384R的小鼠腦脊液排泄的廢物中磷酸化tau蛋白的含量確實(shí)有增加，而到了6個(gè)月大時(shí)，含量已經(jīng)顯著增加了。增強(qiáng)排泄無疑降低了大腦中斑塊堆積、損傷神經(jīng)元的可能性。

　　另一方面，Npsr1-Y206H這個(gè)突變實(shí)際上會(huì)讓其表達(dá)的NPSR1受體更活躍，理論上這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外的tau蛋白更多，并引起神經(jīng)突觸損傷，讓大腦中的瘢痕增多，但實(shí)際上這些過程并沒有發(fā)生。這是因?yàn)椋?/font>Npsr1-Y206H同時(shí)增加了大腦中一些細(xì)胞吞噬并降解tau蛋白的能力，減少了突觸損傷和大腦瘢痕，讓小鼠更不容易患上AD。