越來越多的證據表明，新冠病毒會通過多種機制引起“腦霧”等神經系統癥狀。

　　撰文 | Michael Marshall

　　來源 | Nature Portfolio

　　COVID-19損害大腦的機制越來越清晰了。新的證據表明，新冠病毒（SARS-CoV-2）攻擊大腦的途徑可能不只一種：它可以直接攻擊特定腦細胞，可以減少腦組織供血，也可以誘導會損害腦細胞的免疫分子的產生。

　　感染新冠病毒會對大腦產生影響，出現記憶喪失和卒中等癥狀。耶魯大學的神經學家Serena Spudich認為關鍵點在于：“我們能對這些異常癥狀進行早期干預，避免它們發展成長期問題嗎？”

　　在一項研究[1]統計的COVID-19住院患者中，80%的人出現了神經系統癥狀。面對如此高的發病率，研究人員希望不斷增加的證據能為更好的治療方法指明方向。

　　侵入大腦

　　新冠病毒可以引起非常嚴重的后果：6月發布的一篇預印本論文[2]比較了患者感染COVID-19前后的大腦圖像，發現大腦皮質多個區域的灰質變少了。

　　疫情初期，研究人員曾猜測新冠病毒可能會以某種方式進入大腦并感染神經元這種負責傳遞和處理信息的細胞，從而造成傷害。但之后的研究[3]發現，新冠病毒其實很難突破血腦屏障——大腦的防御系統，也不一定會以明顯的方式損害神經元。

　　專家認為，新冠病毒進入大腦的一種可能方式是通過與大腦相鄰的嗅粘膜（鼻腔內表面）。新冠病毒經常在鼻腔中被發現——這也是使用鼻拭子檢測COVID-19的原因之一。

　　即便如此，“大腦中并沒有發現很多病毒”，Spudich說。她參與撰寫的一篇綜述探討了這方面的尸檢結果等證據，于4月[4]在線發表。但這不意味著新冠病毒完全不會感染腦細胞。

　　新的研究顯示，新冠病毒可以感染大腦中大量存在、功能豐富的星形膠質細胞。加州大學舊金山分校的神經學家Arnold Kriegstein說：“星形膠質細胞在支持腦功能方面的作用很大”，包括為神經元的正常工作提供營養。

　　Kriegstein和同事在1月發布的一篇預印本論文[5]中報道，新冠病毒會優先感染星形膠質細胞而不是其他腦細胞。研究團隊將大腦類器官（實驗室中從干細胞生長而來的微型類腦結構）暴露在新冠病毒中，發現新冠病毒幾乎只感染星形膠質細胞這一種細胞。

　　為證實這些實驗室研究，巴西坎皮納斯大學蛋白質組學主任Daniel Martins-de-Souza參與的一個研究組在2月發布的一篇預印本論文[6]中報告，他們分析了26名COVID-19死者的大腦標本，在腦細胞確實被新冠病毒感染的5例標本中，66%的受感染細胞為星形膠質細胞。

　　Kriegstein認為，星形膠質細胞受到感染可以解釋一些與COVID-19相關的神經系統癥狀，特別是疲勞、抑郁和“腦霧”（brain fog），腦霧包括意識錯亂和健忘等癥狀。“這些癥狀或許不能反映神經元受到了損傷，但可以反映出某些功能障礙。這可能與星形膠質細胞的脆弱性是一致的。”

　　即使星形膠質細胞沒有被新冠病毒感染，它們也會受到影響。6月21日發表的一項研究[7]比較了8名COVID-19死者的大腦和14例對照組的大腦。研究人員在感染者的大腦中并沒有發現新冠病毒的蹤跡，但他們發現，一些星形膠質細胞的基因表達受到了影響，這些細胞不能正常工作。

　　路易斯安那州立大學什里夫波特分校的生理學家Ricardo Costa的小組正在研究新冠病毒對腦細胞的影響，他說，鑒于以上研究結果，研究人員想知道，需要多少腦細胞被感染或受損才會引起神經系統癥狀。

　　遺憾的是，Kriegstein認為這可能沒有一個簡單的答案。他指出，同樣是受損，但某些腦區的細胞（包括神經元）可能會比其他細胞造成更多的功能障礙。

　　供血受阻

　　越來越多的證據表明，新冠病毒還可以通過減少腦部供血影響大腦，這種情況下，新冠病毒會破壞神經元的功能并最終殺死它們。

　　周細胞存在于全身名為毛細血管的小血管中——大腦中也有。2月的一篇預印本論文發現，新冠病毒可以感染大腦類器官中的周細胞樣細胞[8]。

　　今年4月，倫敦大學學院的神經科學家David Attwell和同事發布了一篇預印本論文，報道了新冠病毒影響周細胞行為的證據[9]。研究團隊發現，在倉鼠的大腦切片中，新冠病毒會抑制周細胞受體的功能，導致組織內毛細血管收縮。“事實證明，這會造成很大的影響。”Attwell說。

　　Spudich認為這是一項“很酷”的研究，“這可能誘發了我們在這些小血管卒中看到的一些永久性損傷。”

　　Attwell認為，治療血管收縮性高血壓的藥物或許對部分COVID-19病例有用。目前有兩項臨床試驗正在研究降壓藥氯沙坦對COVID-19的治療效果。

　　免疫功能障礙

　　不斷積累的證據還顯示，一些神經系統癥狀和損傷是機體自身免疫系統遇到新冠病毒后過度反應，甚至是失去功能的結果。

　　德國神經退行性疾病中心的神經免疫學家Harald Prüss說，過去15年的研究逐漸發現，一些人的免疫系統會在感染后無意制造出攻擊自體組織的“自身抗體”（autoantibody）。這會引起長期疾病，如視神經脊髓炎會讓人出現視力喪失、四肢無力等癥狀。Prüss在5月發表的一篇綜述文章[10]中總結了自身抗體可以穿過血腦屏障的證據，以及它們如何導致從記憶障礙到精神病等各種神經系統疾病。

　　這種機制也可能出現在COVID-19中。去年發表的一項研究中[11]，Prüss和同事從人體分離出了新冠病毒抗體，發現其中一種抗體能夠保護倉鼠免受感染和肺部損傷。該研究的目的是發現新的療法。但研究團隊發現，一些抗體可以與腦組織結合，說明它們可能會損傷腦組織。“我們目前正在嘗試在臨床和實驗上證明這一點。”Prüss說。

　　去年12月在線發表的另一項研究中，Prüss參與的一個小組分析了11名COVID-19重癥患者的血液和腦脊液，這些病人均出現了神經系統癥狀[12]。這些人的體內都產生了能與神經元結合的自身抗體。Prüss說，有證據表明，給患者靜脈注射另一種抗體——免疫球蛋白——以抑制自身抗體的有害作用“非常成功”。

　　星形膠質細胞、周細胞和自身抗體這三種機制并不是相互排斥的，而且也不排除還有其他機制：COVID-19感染者的神經系統癥狀可能是多重因素導致的。Prüss說，一個關鍵問題是，每種機制引起的病例各占了多少，“這將直接決定治療方法”。

　　參考文獻：

　　1。 Chou， S。 H。-Y。 et al。 JAMA Netw。 Open 4， e2112131 （2021）。

　　2。 Douaud， G。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.06.11.21258690 （2021）。

　　3。 Serrano， G。 E。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.02.15.21251511 （2021）。

　　4。 Farhadian S。 F。， Seilhean， D。 & Spudich， S。 Curr。 Opin。 Neurol。 34， 417–422 （2021）。

　　5。 Andrews， M。 G。 et al。 Preprint at bioRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.01.17.427024 （2021）。

　　6。 Crunfli， F。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2020.10.09.20207464 （2021）。

　　7。 Yang， A。 C。 et al。 Nature https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03710-0 （2021）。

　　8。 Wang， L。 et al。 Preprint at bioRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.02.09.430349 （2021）。

　　9。 Hirunpattarasilp， C。 et al。 Preprint at bioRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.04.01.438122 （2021）。

　　10。 Prüss， H。 Nature Rev。 Immunol。 https：//doi.org/10.1038/s41577-021-00543-w （2021）。

　　11。 Kreye， J。 et al。 Cell 183， 1058–1069.e19 （2020）。

　　12。 Franke， C。 et al。 Brain Behav。 Immun。 93， 415–419 （2021）。

　　原文以COVID and the brain： researchers zero in on how damage occurs標題發表在 2021年6月22日的《自然》的新聞特寫版塊上

　　本文轉自環球科學