海普瑞董事長李鋰詳解FDA認證門
“原料”和“原料藥”雖只有一字之差，但只有后者才能以藥品身份直接進入美國醫療市場，而無需再經過美國國內藥廠的再加工和對應的藥政管理
【財新網】(記者 盧彥錚 劉衛 21日發自深圳)“這么被關注，是我們沒有想到的。”上市兩個月后，46歲的董事長李鋰仍然對于海普瑞的巨大爭議深感意外。
如果不是148元的天價發行、創紀錄的6倍超募規模、紙面上的“首富”頭銜，李鋰與妻子李坦創辦的深圳市海普瑞藥業股份有限公司(002399.SZ，下稱海普瑞)，仍然只是一家有著光明前景的中型企業。李鋰在上市之初亦不無敬畏地表示，海普瑞的應歸功于“偉大的時代”。然而這個偉大時代帶來的并不只是財富和榮耀，還有Winner’s Curse (贏家之咒)。
海普瑞上市不到一個月，就因為諸如財務造假、虛假陳述等負面報道兩度登出澄清公告，一次主動停牌，如此仍不能止住層出不窮的對于公司能力和誠信的懷疑。資本市場的聚光燈驟然打在這家只有300多人的公司、兩名成天在實驗室里與豬小腸打交道的科技人員身上，顯然令后者措手不及。在5月17日的澄清會上，不諳公關的李鋰頗顯懊惱，更一度強硬地拒絕回應媒體的提問。直至7月5日的首次臨時股東大會上，這位新晉上市公司董事長，公開承認自己應對危機經驗不足，教訓慘痛。
在全部質疑中，海普瑞的核心產品肝素原料藥是否國內惟一通過FDA認證的產品，最具挑戰性。在業界的喧囂之下，李鋰主動接受財新記者專訪，首次講述這一充滿技術細節甚或涉及商業秘密的話題的原委。
一字之差
在深圳南山區高新技術園郎山路21號，以白色為基調的兩棟海普瑞辦公樓整潔而簡樸。來訪者很容易在主樓會客室和非生產區的樓道兩側發現主人異于旁人的趣味——大大小小的天然化石標本，被裝裱成掛“畫”，或如雕塑般立于桌臺上，作為裝飾，取代一般企業家喜用的字畫、瓷器、古玩。
但并非處處如此意趣盎然。這棟兩層小樓，正是全球最大的量產肝素鈉原料藥基地。大部分區域是人員進出、溫度、濕度乃至氣壓都被嚴格控制的原料藥生產區。
提取自健康生豬小腸黏膜上的肝素，至今仍是世界上最有效和臨床用量最大的抗凝血藥物，市場需求十分強勁。中金公司的報告指出，其市場價值因為全球肥胖癥發病人數和心腦血管疾病的發病數量增長而持續上升。預計2010年全球肝素類產品市場將達到74億美元。
海普瑞取其產業鏈中段，從簡單加工的肝素粗品中分離提純以鈉鹽形式存在的肝素原料藥，產品可直接作為標準肝素制劑的原料藥。
在1998年創立海普瑞時，畢業于四川大學化學系的李鋰在肝素提純方面已有建樹。他以在上世紀80年代后期研發的相應技術與重慶通達合作經營肝素鈉生產與銷售，保有技術專利，同時積累了日后創業的初始資金。
李鋰對掌握的技術工藝極其自信：“我們在方法學上有優勢，是革命性的�！� 而這場“革命”針對的正是上游的原材料，即中國生豬豬小腸的特點。與國外豬種、飼料統一、飼養規范相比，國內生豬飼養分散，生豬腸道粘膜接觸的物質更多。這使得按照一般“撿出雜質”的分離提取工藝，效率不高，還常以破壞肝素的天然結構完整為代價。
李鋰認為其科技貢獻在于另辟蹊徑，采用了從粗品肝素中“撿出有用物質”的提取工藝。李鋰表示，這樣做，允許上游供應商的粗品保留大量雜質，粗品加工變得簡單，只需“煮一煮，加點酶”，但收率大幅提升。提取的肝素鈉原料藥不僅能最大程度地保持對產品純度至關重要的天然結構，還能做到所謂的“定向分離”，使海普瑞能夠根據客戶的不同需求定制不同用途的原料藥。
“換句話說，我們和別的競爭對手在這塊上不競爭�！崩钿囌f，“我們設計海普瑞這個公司的時候，就知道我們可以將產品的純度做到很高了，工藝型了�！彼械脑O備構成均以此工藝需要購買組合；而另一個需要被考慮的，就是用能夠符合高標準藥政要求的質量管理體系來固化這套提取工藝。
海普瑞“科學家族”中的另一個重要成員擔此重任，這便是李鋰大學同學、妻子李坦。李坦以李鋰眼中“質量管理專家”的身份，負責整個質量管理體系的構建和維護。這向上延伸至采購一環，向下直至銷售，在業務報告線上均需李坦在質量上決策。
在投入生產前，李氏夫婦用兩年時間設計和確認工藝和質量管理流程，并不斷將最初的700多份SOP(Standard Operating Procedure，標準操作規程)豐富至1600余份。這些SOP分割和隱蔽了核心的工藝參數，使其由完整的體系掌控，以防止技術外流和復制。
早年投資海普瑞的源政投資發展有限公司總裁楊向陽對此評價極其正面：“從技術上，(海普瑞)與國內行業差距太大了，是系統壁壘，也是公司最核心的東西。”
而隨著這些規程的落實，海普瑞最終在創業七年后達到美國FDA要求的質量管理標準，完成“肝素原料生產商”向“肝素原料藥生產商”的本質變化。“原料”和“原料藥”雖只有一字之差，但后者不僅意味著產品價值更高，也表示產品將以藥品身份直接進入美國醫療市場，而無需再經過美國國內藥廠的再加工和對應的藥政管理。
作為上市賣點之一，這成為海普瑞在招股書的標榜質疑，即公司是“目前國內肝素原料藥行業唯一通過美國FDA認證的企業”。未料卻惹來極大爭議，更受“虛假陳述”的指責。
認證疑云
海普瑞上市未幾，數家國內媒體便相繼引用采訪國內同行、專家之言，直指海普瑞說謊，稱多家中國肝素原料藥企業均已獲得FDA許可，并指FDA并未有“認證”職能。
為此，海普瑞不得不刊登公告，公布FDA認證的八道程序，并公開其2004年至2005年期間獲得“認證”的過程。李鋰和海普瑞董秘步海華，亦不時在不同場合提醒眾人，所謂“FDA認證”的表述，在招股書中釋義即是FDA“批準食物或藥品進入美國市場的許可程序”，也是國內的習慣用語，為“認證”一詞的使用“辯護”。
這一表述，在2009年7月，FDA邀請海普瑞參與修改美國藥典中的肝素質量標準和檢測方法時，李鋰即在當場發言中有所表述。而海普瑞美國藥政獨家代理商Drug Source Co., LLC （DSC）CEO孔眾也表示：“海普瑞生產的肝素鈉原料藥，到目前為止，確是美國FDA惟一批準，準許進口的肝素鈉原料藥�！倍渌髽I出口到美國的肝素產品，即使經過提純，也只能以肝素原料——粗品的身份進入。在他看來，另一種可能，則是有原料藥企業正在FDA的認證過程之中，進展至某一環節，未得到最終的許可，但為外界有意無意的誤讀。
海普瑞的主要競爭對手包括南京健友生物化學制藥有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、煙臺東誠生化股份有限公司等，均在2005年之后陸續向FDA遞交了DMF文件。這是獲得FDA許可的必行程序。而這些公司在官方網站上，也均明確注明其肝素鈉原料藥僅是取得“美國FDA的DMF注冊號”，或者“通過美國FDA現場審核”，而沒有公開宣稱已獲得準入許可。
常州千紅的一位負責肝素鈉銷售的人士也向財新記者證實，公司于2005年和2009年分別遞交兩種不同規格的肝素鈉原料藥DMF，但至今均沒有出口至美國。按照FDA要求，必須有制劑廠在制劑產品報批時，上報擬使用的原料藥供應商，也即激活原料藥廠商遞交的DMF文件，FDA方會展開對原料藥廠商的審核程序。
相比之下，海普瑞在兩年時間內完成FDA的審核程序，并不容易。2003年，DSC尚是APP公司的附屬企業，孔眾受母公司請求，到中國尋找有競爭力的肝素鈉供應商。他的團隊從30多家企業中挑選出3-4家，再以問卷形式，對公司的管理體系、生產體系、質量保證體系、股東結構、企業文化及盈利狀況等作出評估。這次遴選，海普瑞以最高分中選，而產品的內在質量是APP最關注和最需要進行科學確認的方面。
“只有海普瑞一家符合我們的要求。”孔眾說。而APP成為此后數年中，海普瑞最主要的客戶之一。
隨后的兩年，海普瑞在DSC的幫助下完成FDA認證的全過程，DSC也因此成為海普瑞在獲得FDA認證過程中，除“工藝專家”李鋰、“質量管理專家”李坦之外的“第三類專家”，即藥政專家。孔眾說，FDA的準入許可并非一勞永逸，而是持續的核查認可，獲得許可者，隨時有可能因為后續的現場檢查，或者藥典修改喪失準入地位。
2008年初，美國最大的肝素制劑生產商百特生產的大劑量標準肝素制劑產品，造成超過1000人不良反應，其中81人死亡。該事件直接導致百特相關產品線關停，而有關的調查則指向百特的肝素原料供應商，常州SPL公司，稱其工藝、檢測和記錄存在缺陷。包括海普瑞在內的所有中國肝素企業均遭波及。
FDA決定修改藥典，提高肝素質量標準，海普瑞亦遭現場復查，結果以“零缺陷”的成績，因禍得福。——FDA隨后同意APP公司在海普瑞提供肝素鈉原料藥前提下，獨家供應美國市場的大劑量標準肝素制劑產品。
這意味著，在美國市場，曾經占據肝素50%市場的百特被拋棄，APP成為大劑量標準肝素制劑產品的壟斷供應者，而海普瑞則是其唯一的原料藥提供商。經此一役，海普瑞躍居全球最大的肝素鈉原料藥供應商。
“從技術來說，海普瑞已經是領先的了。海普瑞要做的是在募投項目的擴產中保證自己的質量，以及國際領先。這是我們的核心任務�！� 在采訪結束時，李鋰道出其最擔心的問題，即如何在產能滿負荷運轉和繼續擴張中，確保質量不出問題�！�
（財新實習記者常樂對此文亦有貢獻）
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