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近來，分析頭孢他啶的文章屢見不鮮，對(duì)它的應(yīng)用與市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)均作出了樂觀的評(píng)價(jià)。然而，制約頭孢他啶進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸不是別的，正是生產(chǎn)要素中最基本的要素——成本。成本不降很難使它能像頭孢曲松一樣成為拉動(dòng)三代頭孢類抗生素的黑馬。快速增長有目共睹頭孢他啶屬于第三代頭孢抗生素。主要進(jìn)口商品品牌為：復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定。于1978年被發(fā)現(xiàn)，1983年英國葛蘭素公司首先開發(fā)上市，其專利保護(hù)期在1996年失效。1992年，頭孢他啶首次在國內(nèi)上市，1993年被正式列入我國基本藥物目錄。經(jīng)這十多年的臨床驗(yàn)證，它因抗菌
譜廣、耐酶，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較強(qiáng)，臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種中、重度感染，是治療革蘭氏陰性菌感染危重病人的首選藥物。除了上述優(yōu)點(diǎn)之外，它的制劑穩(wěn)定性更為突出，這是符合現(xiàn)代臨床用藥的趨勢(shì)——臨床用藥安全是第一位。在2003、2004年醫(yī)院用抗生素排序中，頭孢他啶用藥金額列到第5位，已成為最受臨床歡迎的頭孢抗生素之一。正是這些優(yōu)秀的品質(zhì)，國內(nèi)企業(yè)對(duì)頭孢他啶無論是原料生產(chǎn)還是制劑生產(chǎn)都投入了極大的熱情。截至2005年6月，據(jù)健康網(wǎng)統(tǒng)計(jì)顯示，我國已批準(zhǔn)的頭孢他啶原料藥生產(chǎn)企業(yè)共17家，粉針制劑涉及企業(yè)237項(xiàng)，涉及企業(yè)近50多家，還在十幾個(gè)項(xiàng)目處于SFDA審批過程中。這么一個(gè)龐大的制劑生產(chǎn)隊(duì)伍給頭孢他啶在中國的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。另據(jù)中國制藥工業(yè)協(xié)會(huì)的生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，近三年，我國國產(chǎn)頭孢原料藥產(chǎn)量的增長率達(dá)到123.5%，2004年原料產(chǎn)量達(dá)96噸；制劑生產(chǎn)的平均增長率為75.9%，2004年的產(chǎn)量折合1g的粉劑5802萬支。無論原料藥還是制劑，2004年都比去年有大幅度的增長，同比增長率分別為213%和121%。頭孢他啶原料骨干企業(yè)主要是齊魯安替比奧、廣州白云山和哈藥總廠。2004年齊魯安替比奧的份額達(dá)到了51%。身價(jià)難降原因有三雖然頭孢他啶原料藥價(jià)格已沒有往日3000元/公斤以上那么昂貴，但仍在2700元/公斤左右這一難以普及的價(jià)位上徘徊，其中原因在于原料藥的生產(chǎn)工藝成本太高。我國在制備頭孢他啶有三種不同的起始物方法，第一種是以7-ACA為起始母核，在三甲基碘硅烷（TMSI）的作用下與吡啶反應(yīng)，生產(chǎn)出7-ACP二鹽酸鹽。后者經(jīng)重結(jié)晶生產(chǎn)7-ACAP二鹽酸鹽，再與頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯反應(yīng)，得到頭孢他啶叔丁酯，再經(jīng)水解等步驟得到頭孢他啶五水合物，后與碳酸鈉混合為針劑原料藥。第二種是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯（GCLE）為起始母核，與碘化鉀反應(yīng)，得到頭孢他啶中間體7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯，再與吡啶進(jìn)行親核取代等一系列反應(yīng)步驟。第三種方法較簡單，就是以頭孢他啶二鹽酸鹽作為中間體，再往下進(jìn)行水解反應(yīng)生成五水合物。這三種不同的起始物制備方法可以說都有自己的優(yōu)勢(shì)，但在成本上都存在目前難以克服的障礙。方法一是利用國內(nèi)比較普及的中間體7-ACA，但是三甲基碘硅烷（TMSI）是一種在我國缺口較大有機(jī)硅化物，它的價(jià)格較高（270元/公斤），所以7-ACA為起始母核的方法要取決于三甲基碘硅烷，但相比另外兩種方法來說，是最經(jīng)濟(jì)的一種。目前國內(nèi)代表企業(yè)是齊魯安替比奧制藥采用7-ACA母核起始的合成方法。第二種方法中，雖然GCLE是最為廉價(jià)青霉素的下游產(chǎn)品，但GCLE本身的價(jià)格并不低，去年平均要在1100元/公斤左右，并且它的分子量大于7-ACA，所以用同等重量的GCLE合成頭孢他啶收率就小于7-ACA，相比用7-ACA的成本就高了許多。因此，第二種方法主要取決于GCLE價(jià)格。目前國內(nèi)代表企業(yè)是廣州白云山制藥廠采取GCLE母核起始的合成方法。第三種方法則取決于采購的頭孢他啶二鹽酸鹽價(jià)格，我國主要從印度進(jìn)口頭孢他啶二鹽酸鹽。據(jù)健康網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，這些年進(jìn)口到岸價(jià)格不斷下降，2004年到岸價(jià)最低可達(dá)到260多美元/公斤，即使每年都在降價(jià)，仍不能與前兩種母核開始合成的成本相比。三種方法中頭孢他啶二鹽酸鹽是最高的一種，所以近年中國進(jìn)口頭孢他啶二鹽酸鹽的數(shù)量越來越小，一些原以它為中間體的企業(yè)基本放棄了這種方法。克隆“曲松”尚需耐心如果仔細(xì)分析同是第三代頭孢菌素重要產(chǎn)品的頭孢曲松和頭孢他啶的市場(chǎng)發(fā)展軌跡，它們有許多相似的地方，但是頭孢他啶現(xiàn)在的規(guī)模只有頭孢曲松的十分之一，遠(yuǎn)不如頭孢曲松大。頭孢曲松和頭孢他啶都是先后于20世紀(jì)90年代進(jìn)入中國市場(chǎng)的，原研機(jī)構(gòu)分別是羅氏與葛蘭素史克，她們都有良好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)和國內(nèi)生產(chǎn)銷售隊(duì)伍。但從原料藥價(jià)格相比，頭孢曲松價(jià)格在1200元/公斤，而頭孢他啶卻是它的2倍多，達(dá)2700元/公斤。去年，頭孢曲松經(jīng)過制劑零售價(jià)下調(diào)50%之后，便為頭孢曲松的普及帶來前所未有的高速增長，頭孢他啶也同樣碰到這樣的降價(jià)遭遇，但是由于原料成本價(jià)格居高不下，很難想象會(huì)有頭孢曲松這么快速的放大增長。可喜的是，頭孢他啶原料生產(chǎn)企業(yè)仍在不斷努力，力求降低成本，希望把頭孢他啶打造成為“第二個(gè)頭孢曲松”。
（信息來源：醫(yī)藥保健頻道子站）
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