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乙型肝炎（HBV，以下簡稱“乙肝”），特別是慢性乙肝，已經成為全球性的公共健康問題。據世界衛生組織（WHO）公布的數據，世界上3.5～4億人為慢性乙肝病毒攜帶者。每年約有50萬人因乙肝病毒感染而死亡，乙肝已成為全球第十大死亡原因。目前，美國乙肝病毒感染的一線治療藥物是由英國葛蘭素-史克公司（Glaxo-SmithKline）研制開發的拉米夫定（lamivudine，3TCorEpivir，賀普丁），二線治療藥物主要是美國Gilead公司研制開發的阿德福韋酯（AdefovirDipivox-il，ADV）。自從拉米夫定出現耐藥現象后，阿德福韋酯就成了
如今最常用的二線乙肝治療藥物。同任何事物發展一樣，新藥的研發從來也是芳林新葉催陳葉，長江后浪推前浪。近來，有關甲磺酸瑞莫夫韋（Remofovir）研究的順利進展，似乎使阿德福韋酯的臨床應用位置受到了威脅。腎毒性限制最佳劑量阿德福韋酯有“軟肋”阿德福韋酯是阿德福韋(Adefovir，PMEA)的一種前體藥物。阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物，它可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，抑制病毒復制。阿德福韋還可以誘導內生性干擾素，增加自然殺傷細胞的活力和刺激機體的免疫反應，因此有較強的抗乙肝病毒作用。阿德福韋的磷酸酯基帶負電荷，口服后在腸內吸收不佳，因此生物利用度很低，為此美國Gilead公司開發了阿德福韋酯。它在口服后可迅速被酯酶水解，釋放出游離的阿德福韋進入門脈循環和體循環中，且具有較高的生物利用度。2002年9月，阿德福韋酯首次在美國上市，用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶(ALT和/或AST)顯著增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙肝感染。隨后，歐盟委員會(EuropeanCommission)也于2003年3月批準了其上市申請。至2004年初，阿德福韋酯的年銷售額已超過7200萬美元。盡管形勢一片大好，但許多專家表示，一些關于阿德福韋酯的安全性問題和其最初的開發目的仍值得考慮。Gilead公司最初開發阿德福韋酯是針對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染這一適應證的，但由于其治療范圍不足夠廣泛因此未能成功，從而轉向了乙肝病毒感染這一領域；此外，由于阿德福韋酯具有腎毒性，因此限制了其最優化（sub-optimal）劑量的使用，使其不能用抗乙肝病毒最大給藥劑量進行治療。肝靶向性強腎毒性小瑞莫夫韋優勢漸顯針對阿德福韋酯的不足之處，Valeant制藥公司正在研制開發一種新的阿德福韋前體藥物——甲磺酸瑞莫夫韋，它可促進阿德福韋與肝細胞的靶向結合，從而可增加藥物的療效并減少不良反應的發生。與阿德福韋酯在血漿中的活化不同的是，甲磺酸瑞莫夫韋是在肝臟細胞色素P4503A4（CYP3A4)的作用下從前體藥物特異性活化成阿德福韋而起作用。早在2001年10月，MetabasisTherapeutics公司通過運用其HepDirect藥物前體技術發現了甲磺酸瑞莫夫韋，爾后Valeant制藥公司接受轉讓得到了它的開發和市場權。Valeant制藥公司于2002年8月在歐洲首次發起了人體試驗，在報道了本品的抗病毒活性與劑型相關后，2002年10月，美國食品藥品管理局（FDA）批準了瑞莫夫韋的新藥臨床研究申請。現階段有關瑞莫夫韋的研究正處于Ⅱ期臨床狀態。2004年10月底，在美國心臟病研究學會（AASLD）第55屆年會上,有研究人員介紹，瑞莫夫韋在動物實驗中顯示具有肝臟特異性強、腎毒性小的特點，較ADV更安全。初步的Ⅰ期臨床結果顯示，10毫克和30毫克的口服劑量具有較強的抗病毒作用。同樣，在最近一期的《抗病毒化學與化學療法》（《AntiviralChemistry&Chemotherapy》）中，Lin等人對甲磺酸瑞莫夫韋的療效及安全性做出了評價。在一項人體全身放射自顯影研究中，當口服同等劑量且均進行了放射性標記的瑞莫夫韋與阿德福韋酯后，研究人員發現，前者在肝中的活性物質水平是后者的15倍，而后者在腎中的活性物質水平是前者的3倍。該試驗結果表明瑞莫夫韋在肝中的靶向治療作用要比阿德福韋酯略勝一籌，這也與猴子實驗中的結論相吻合。然而，盡管全身放射自顯影研究揭示了本品在體內的分布情況，但這并不能區分兩者的口服給藥方式及其代謝情況孰優孰劣。現階段，用以評價瑞莫夫韋及其活性代謝物——阿德福韋在門脈循環和體循環中代謝水平的研究正在進行之中。有研究顯示，服用瑞莫夫韋后，門脈循環中的阿德福韋濃度較低，這表明瑞莫夫韋在腸內的代謝有限。而通過比較門脈循環和體循環中阿德福韋的濃度可知，瑞莫夫韋是在肝臟中被活化而起作用的。毒理研究顯示，在使用本品治療28天后，大鼠可接受瑞莫夫韋的劑量最高為30毫克/千克體重，猴子可接受的劑量最高為60毫克/千克體重。而先前關于阿德福韋酯的毒理研究已證明，大鼠和猴子在相同的治療時間內分別接受12毫克/千克和25毫克/千克劑量的阿德福韋酯時會導致腎病。2004年7月，一項用以比較兩者與肝細胞靶點的結合作用及安全性Ⅱ期臨床研究已開始進行。有關專家估計，瑞莫夫韋的Ⅲ期臨床研究將在今年進行。螳螂捕蟬黃雀在后恩替卡韋悄然登場兩種阿德福韋前體藥物之間激烈的爭奪戰似乎已不可避免，老牌的乙肝感染二線治療藥物的阿德福韋酯，已經占有一定的位置，作為新生代的甲磺酸瑞莫夫韋，卻欲通過證明比阿德福韋酯更具安全性來奪得半壁江山。然而，螳螂捕蟬，黃雀在后。在獲美國FDA評審委員會一致推薦后，2005年3月29日，百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）的乙肝治療藥物恩替卡韋（entecavir，Baraclude）被獲準用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶持續增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙肝感染。如此看來，一場沒有硝煙的戰爭即將在治療乙肝新老藥物中展開。在抗乙肝領域，最終誰將“笑傲江湖”，讓我們拭目以待。
（信息來源：醫藥保健頻道子站）
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