畢頁禾

　　現(xiàn)今，青蒿素復方制劑已經(jīng)發(fā)展到第4、5代，在提高治療瘧疾療效的基礎上，更開始探索治療艾滋病、惡性腫瘤、黑熱病、紅斑狼瘡、利氏曼、血吸蟲、滌蟲、弓形蟲以及戒毒的新用途。

　　1月29日晚，泰國國王普密蓬·阿杜德為研制出抗瘧疾藥物青蒿素的中國醫(yī)學團體頒發(fā)泰國最高醫(yī)學獎———瑪希頓親王獎，以表彰他們對治療瘧疾作出的杰出貢獻。上海藥物研究所李英研究員作為中國科技部和專家代表團成員出席了頒獎儀式，并代表中國青蒿素研究協(xié)作組作了大會報告。這是國際科技團體又一次對青蒿素這一中國自發(fā)研制的抗瘧黃牌藥物的充分肯定，也同時回應了世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的口號———把“遏制瘧疾”作為21世紀前十年首要的醫(yī)學問題之一。

　　這禁不住讓人們回想起不久前，由廣州中醫(yī)藥大學熱帶醫(yī)學研究所李國橋教授研制的雙青氫蒿素哌喹片已被列入國際瘧疾風險基金（MMV）資助項目。由WHO組織國際上權威的抗瘧研究機構與中國共同進行該藥的國際化研究，并推進在全球的注冊與應用，力爭列入WHO基本用藥目錄，成為全球瘧區(qū)一線抗瘧藥。

　　我國研究的藥物在后期開發(fā)中由WHO無償投入資金，并協(xié)調在全球多個國家注冊，而我國仍擁有一切知識產(chǎn)權，這不僅在我國薄弱的中藥研發(fā)領域史無前例，就是在整個新藥研發(fā)史上也是絕無僅有的。

　　政治使命中的青蒿素研發(fā)

　　沒有人會預料到，現(xiàn)今如此顯赫的科技明星，最初的崛起竟然和政治脫不去聯(lián)系。

　　20世紀60年代中期，美國發(fā)動的侵越戰(zhàn)爭打響后，在當時等同于死亡的瘧疾立刻成為戰(zhàn)爭的附屬品，在如火如荼的戰(zhàn)場上轟然爆發(fā)。由于戰(zhàn)事發(fā)生在熱帶叢林，酷暑、蚊子、密集作戰(zhàn)、缺乏藥物……猖獗流行的瘧疾極大地削弱了雙方的軍事力量，控制瘧疾在某種意義上已經(jīng)等價于保存戰(zhàn)斗力，成為成敗勝負的關鍵所在。

　　美國動用包括WHO等國際機構在內(nèi)的全世界幾十個科研單位研究防治瘧疾問題。另一邊廂，越南政府也向我國政府緊急求助。根據(jù)當時國家領導人毛澤東和周恩來的批示，1967年5月23日，在全國范圍內(nèi)組織科技隊伍攻關的第一次全國協(xié)作會議在北京召開，一場與美國在尋找和解決瘧疾防治藥物的競賽“523項目”從此拉開序幕。其受重視程度可與當時的“兩彈一星”

　　相媲美，在復雜紛擾的文化大革命背景下仍不受干擾和沖擊，保證了尋找抗瘧藥物的進程在跨區(qū)域、跨部門的協(xié)作氛圍下順利發(fā)展。就在國內(nèi)外都處于困境的情況下，1969年2月，屠呦呦接受了中草藥抗瘧研究的艱巨任務。

　　統(tǒng)籌的力量是驚人的，也給青蒿素的發(fā)掘提供了必不可少的條件。全國先后有10個省市和部隊的60多個科研單位，約500余名科技人員參與了“523項目”，合成藥篩選、中醫(yī)中藥發(fā)掘、現(xiàn)場防治與臨床驗證等專業(yè)協(xié)作組紛紛上馬。各學科充分交流互通的效果立竿見影，1萬多個民間秘方、5000余種中草藥和4萬多個化合物，在實驗室廣泛篩查后開始臨床試驗。1974年，在研發(fā)出了170多項醫(yī)學成果的同時，終于使早在公元4世紀就被中醫(yī)提倡用于治療瘧疾的青蒿素浮出水面。青蒿素被證明對治療棘手的惡性瘧疾和腦型瘧有明顯效果，其科學應用價值在1979年被首肯，包括共同承擔青蒿素研究任務的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所在內(nèi)的6家單位獲得了由國家科委頒發(fā)的科技發(fā)明二等獎。1981年10月，WHO主辦的國際青蒿素會議在北京召開，WHO官員在聽取中醫(yī)研究院中藥研究所研究員屠呦呦以首席發(fā)言人的身份所作的《青蒿素的化學研究》的演講后，作出以下的報告：“在理論上，任何一種新藥物都具有新的結構和它的作用方式，這樣才能延緩抗藥性的產(chǎn)生，具有較長的生命力。顯然，中國青蒿素是符合這一要求的。”

　　1989年，由李國橋教授帶領的廣州中醫(yī)學院熱帶研究所開始意識到單一青蒿素制劑使用療程過長（使用5天后的療效僅在60％－70％，即1個月后的復發(fā)率仍可達到40％。只有持續(xù)不間斷地用藥7天，才能基本保持90％的治愈率），而這恰恰是瘧疾治療的硬傷之一，因為，在瘧疾高發(fā)的貧困農(nóng)村，要求患者保證堅持服藥的依從性幾乎是不可能的。

　　另一個致命弱點是單一青蒿素的價格。瘧疾肆虐的地方幾乎都在貧窮落后的農(nóng)村，除了醫(yī)療條件投入捉襟現(xiàn)肘外，患者的醫(yī)藥支付水平也是不能想象的。接受采訪的廣州中醫(yī)藥大學郭興伯教授舉了個例子，在越南流行區(qū)里，一個小鎮(zhèn)通常只有一個破舊的微型診所，即使當?shù)貫榱硕糁漂懠惨呀?jīng)把人力物力都集中在瘧疾病房，那里的設施仍然遠遠不能應付需要，更不要提病人各自的支付能力了。為了讓“窮人病”瘧疾的治療藥物真正造福窮人而并非進一步加劇他們的經(jīng)濟壓力，WHO要求進入公立醫(yī)院的所有抗瘧藥物要達到單個患者的治愈費用在1美元以下。

　　為了降低藥物成本同時縮短治療療程，1990年，李國橋教授帶領其專家組不斷在海南、云南和越南等我國和東南亞環(huán)境惡劣的瘧疾高發(fā)區(qū)實地研究考察。他們的研究成果——青蒿素的化學衍生物青蒿琥酯很快有臨床成果。當時越南使用的仍是傳統(tǒng)的治療瘧疾西藥奎寧，病情難以控制，死亡率高達40％。作為中國公派救治兇險型瘧疾專家的李國橋提出用中國研制的青蒿琥酯救治，死亡率奇跡般下降到10％。

　　從此，這種具有無抗藥性、高效、速效，以及簡單、方便、價廉等特點的抗瘧藥青蒿素復方開始踏上它事業(yè)的星光大道。1997年青蒿素復方以“CV－8”的商品名在越南注冊生產(chǎn)。1998年，青蒿素復方由WHO西太區(qū)瘧疾顧問阿蘭（當年是WHO駐越南代表）推薦給WHO。WHO隨即邀請李國橋在泰國清邁召開的“關于抗藥性瘧疾治療研討會”報告青蒿素復方的情況。同年，WHO與李國橋教授簽訂了青蒿素的技術保密協(xié)議。

　　現(xiàn)今，青蒿素復方制劑已經(jīng)發(fā)展到第4、5代，在提高治療瘧疾療效的基礎上，更開始探索治療艾滋病、惡性腫瘤、黑熱病、紅斑狼瘡、利氏曼、血吸蟲、滌蟲、弓形蟲以及戒毒的新用途。

　　平步青云背后的隱憂

　　入世、效力得到肯定、WHO的協(xié)助……各利好條件顯示青蒿素復方制劑即將平步青云。不過，光芒背后的隱患，仍然是有識之士們不得不關注的。

　　早在上世紀70年代，青蒿素鋒芒初露時，就有過一段波折。當時的國內(nèi)環(huán)境不具備知識產(chǎn)權保護的軟硬件，科技工作者也沒有相當?shù)膶W術保護意識，他們沒有為青蒿素申請任何專利保護，就將青蒿素的研究成果毫無保留地發(fā)表在國際科學刊物上，國外企業(yè)立即進行了一些化學結構的改造并申請了專利。這導致本來是我國的發(fā)明變成了國外的專利，致使我國每年僅此一項就要有2至3億美元的出口損失。

　　國家中醫(yī)藥管理局副局長李振吉指出：“青蒿素類藥是當今世界抗瘧的王牌藥，但是由于種種原因，我國青蒿素類藥物生產(chǎn)銷售十幾年了，至今每年出口額不到700萬美元，出口市場占有額只有0.5％，而全世界抗瘧藥每年銷售額為13億－14億美元。這對于我們來說不能不說是一種遺憾。”

　　值得說明的是，我國青蒿素產(chǎn)業(yè)還擁有的兩大優(yōu)勢：一是我們擁有青蒿素復方制劑，其科技含量高、很有競爭力；另一個是青蒿素的原料———黃花蒿是我國獨特的植物資源。國外其它地區(qū)的蒿類植物中都不含青蒿素或只有微量成分，其化學、生物合成也因為工藝流程復雜和成本高昂而無法大量生產(chǎn)。

　　長期以來我國的青蒿素產(chǎn)業(yè)一直處在一盤散沙的地步，雖然不乏實力雄厚的公司，但面對外國跨國公司（如跨國醫(yī)藥巨頭瑞士諾華、法國羅那普郎克公司、法國賽諾菲制藥集團等）的挑戰(zhàn)，國內(nèi)青蒿素廠家的戰(zhàn)斗指數(shù)無疑讓人憂心。把降低成本作為爭奪市場占有率的切口，于是成為國內(nèi)眾青蒿素生產(chǎn)廠家的共識。不過屠呦呦就指出，青蒿素難以產(chǎn)業(yè)化的主要問題就是成本太高，由于抗瘧藥的銷售市場主要在非洲等世界窮國，而國內(nèi)的藥品要銷售出去只能靠代理，層層倒手之后藥價已經(jīng)大幅提高，因此解決國際營銷才是問題的關鍵。

　　走向中藥國際化的障礙

　　李振吉所說的種種原因實際上就是中藥國際化的障礙。

　　由于我國生產(chǎn)的大部分中藥科技含量低，藥品生產(chǎn)、營銷企業(yè)不熟悉國際主流醫(yī)藥市場，現(xiàn)今出口方式大多為營養(yǎng)補充劑、原料藥和中間體，使產(chǎn)品的附加值較低。以青蒿素為例，外國商家的操作模式就是，低價從中國購買原料或成品后改換包裝，轉手幾倍、十幾倍加價出售，從中賺取高額利潤。

　　加上國內(nèi)企業(yè)間競相壓價、無序競爭，中藥原料的質量標準不穩(wěn)定（內(nèi)地尚未實施優(yōu)良農(nóng)作物準則（GAP）栽培，導致中藥材有效成分含量不穩(wěn)定，重金屬、農(nóng)藥殘留問題嚴重）以及環(huán)保認證（歐美發(fā)達國家對ISO14000系列環(huán)保認證已先行多年，這些國家的制藥企業(yè)幾乎都有這張綠色的通行證，而國內(nèi)中藥企業(yè)對此還所知甚少，ISO14000系列環(huán)保認證已經(jīng)成為歐美保護自國植物藥物的綠色堡壘）等關鍵原因，導致中藥整體出口額低。10年來我國中藥出口量達歷史最高水平是1995年，只有6.55億美元，僅占當時世界天然藥物市場份額的4.37％。2001年洋中藥進口總額為6.51億美元，而出口額只有4.6億美元。

　　可悲的是，作為使用、研究植物性藥物的鼻祖，中醫(yī)文化源遠流長的發(fā)源地，中國內(nèi)地迄今為止仍未有一種中成藥能夠進入歐美國家的主流醫(yī)藥市場。美國是中藥國際化所需打通的主要通道，美國食品藥物管理局（FDA）則是中藥獲得正式合法身份的一道門檻，可是，內(nèi)地至今尚無一個中藥制劑以治療藥品的身份通過美國FDA的審查。

　　首個獲得FDA認證的中成藥是出自《傷寒論》的小柴胡湯，不過，這得以在美利堅大賣的中國藥物卻是個如假包換的日本貨———印著日本字、打著“日本制造”才能通行世界甚至大銷國內(nèi)市場的假“洋鬼子”。

　　還好，青蒿素在醫(yī)藥專利領域的首例效應，給一些樂觀人士帶來希望。他們認為，在目前國際上尚缺乏中醫(yī)藥知識產(chǎn)權保護規(guī)則的情況下，我國若能充分發(fā)揮中醫(yī)藥發(fā)源地的優(yōu)勢，參與制定相應的國際規(guī)則，還是能把世貿(mào)組織的TRIPS協(xié)定（《與貿(mào)易有關的知識產(chǎn)權協(xié)定（草案）》），作為祖國資源的保護傘的。·相關·

　　瑪希頓親王獎：瑪希頓親王獎是1992年為紀念泰國前瑪希頓親王而設立的國際獎項，意旨表彰在醫(yī)學藥物和公共衛(wèi)生方面做出杰出貢獻的醫(yī)務人員和團體。自首屆評選起，至今已有包括中國內(nèi)地、中國香港、美國、英國、日本、巴基斯坦、泰國、危地馬拉、加納等國家和地區(qū)的37個個人和團體獲獎。中國前衛(wèi)生部部長陳敏章由于在中國公共衛(wèi)生和戒煙運動中作出的貢獻，獲得1992年的公共衛(wèi)生獎。