北京大學人民醫院血液科主任、北京大學血研所所長黃曉軍

　　“CC講壇”(第九期)于2015年10月24日在北京舉行。北京大學[微博]血液病研究所所長、北京大學人民醫院血液科主任， 教育部長江特聘教授黃曉軍出席并演講。

　　以下為演講實錄：

　　我和我的團隊，通過建立發展和完善形成了一個，造血干細胞移植治療血液惡性疾病的一個新型體系。我非常榮幸非常驕傲地告訴大家就是這個方案，現在已經成為國際治療血液惡性腫瘤里的一個主流的方案，并且這個方案推動了這個行業的發展。根據2014年的數據，北京大學人民醫院已經成為全球最大的異基因造血干細胞移植中心。同時，也是造血干細胞移植療效最好的單位之一。所以我感到非常榮幸和驕傲，那么我下面要講的故事就是北京方案的故事。

　　談到白血病呢？大家一點都不陌生，我相信很多人會認為白血病那就是不治之癥，但是白血病真的是不治之癥嗎？它不是的！其實白血病不管是你通過藥物治療，還是造血干細胞移植治療，其實都有可能把這個病治好。這是一個科普的東西，但是造血干細胞移植目前仍然是許許多多的疾病最有效的治療方式之一。那么造血干細胞移植就像這個圖一樣的，就是我們把正常了的造血干細胞取出來，把它回輸給經過放化療我們把它叫做預處理的這個病人，然后這個輸進去的干細胞就會在病人身上重建造血和免疫，那這樣就把病人的疾病給治好了。這么一個過程就是造血干細胞移植，那造血干細胞移植的前提是，首先你必須有正常的造血干細胞來源，它既是它的前提，事實上它也是多少年來影響造血干細胞移植發展的一個困局。當然按照傳統的理論要進行造血干細胞移植，必須供者的配型和受者的配型要完全百分之百的相同，所以應該說只能從同胞姐妹兄弟姐妹之間找配型，一般人能進行干細胞移植的概率只有25%的機會，再加上中國基本上是一個獨生子女的家庭，所以這種干細胞的來源會變得越來越少，因此我們可以看到在中國也在全世界都有非血緣供者的來源提供骨髓，那非血緣供者的確是解決了一部分問題。但是由于每個個體的配型如果沒有血緣關系它是會差得很遠的，或者說它是一個小概率事件。

　　比如說我們中國的骨髓庫現在已經有200萬的志愿者，但是即便是這么大的志愿者群體，其實你從中找到供者的可能性還是非常低的。那么根據我們中華骨髓庫紅十字會的數據到2012年的數據，大概只有11%的人能夠從中找到供者，所以要解決供者來源的問題最好就是單倍型。這個單倍型我們簡單的說就是配型一半相同就夠了，這就叫單倍型。所以從這個規律來說我們可以很簡單去講，就父母和孩子，孩子跟父母一定是單倍型，或者我們也把它叫做配型不合。但是單倍型是一個有具有非常很好的前途解決供者來源的一個途徑，但是問題就像我們下面展示的數據，它的排斥率就是輸進去它不長，抗宿主病，輸進的細胞不僅對腫瘤有殺傷作用，在對正常來源有殺傷作用。最后它的總的生存率跟同胞全合來比只有它的三分之一，所以單倍型既是研究的熱點但是很多的時候就成為一個禁區，那國外實際上也是一樣。

　　在上世紀90年代已經開始在做這個嘗試，那么我就在想啊，我之所以這里面輸進去的會出現抗宿主病，那可能最主要的是T細胞，這個T細胞它有什么作用呢？它能抗腫瘤但也能抗宿主，就是抗病人本身也能抗感染，所以老外的想法呢？就是我把T細胞去掉，去掉之后那么它就不會出現抗宿主本身的問題。但是問題是這個帶來一個什么問題？帶來了感染排斥復發升高，所以雖然有一部分進展，但是這個方案并沒有得到非常好的推廣和普及。那我們其實在之前也嘗試了老外的一個方案，因為中國人的一個習慣，西醫畢竟從西方傳過來的，所以我們還是會比較相信西方的，那么那個時候我們在90年代末也嘗試了一種去T的方式，但是效果不是很好，所以我們就在想如既然T細胞去掉了，是能解決抗宿主病的問題，但是它并不能解決腫瘤的問題，并不能解決感染的問題，那我們有沒有什么用中方文化的思路去解決它呢？我們能不能把這個T細胞的功能暫時管控起來，讓它早期不產生抗宿主病，然后把它輸進去以后，等過一段時間它們適應了，我們再把T細胞功能放出來，然后讓它慢慢去抗腫瘤慢慢去抗感染，所以我們鎖定了G-CSF。當然今天來講這個故事已經過去了很久。

　　G-CSF我們對它的機子已經很清楚了，但是在十幾年前的時候，其實我們只是一些簡單的體外實驗。我們并沒有特別有信心的說它一定行，只是我們覺得它可能行，所以講到這里我就必須講一講我和病人之間的故事。

　　在01年、02年和03年，其實2001年我們可能做了三例、四例，那2002年我們做得多一點，那開始做的時候就像我們選擇了什么呢？選是復發的病人，這個病人大家可能知道白血病如果復發了，不馬上做的話通常兩三個月就不行了。所以我們選的我記得第一例非常清楚，他是一個做完自體移植以后復發的病人，那么各種藥物都無效，所以這個時候，我就給他講過了我說如果用藥物治療，我們也是在盡力，但是我估計是不行的。如果要解決問題最好做異體，但是他獨生子女他沒辦法做異體，所以，他說他能不能考慮做父親給他的，但是父親給他的全世界都沒有太多的經驗，我覺得用GCFS來誘導免疫耐受能行。那實際上病人當然會很積極，這個時候我們會溝通，但是真的他想做的時候我又開始猶豫，我跟他說我還真不一定敢做，我說我只是想它有用，但是不一定有用。所以我想彼此的真誠的溝通是非常重要的，那病人說：“黃大夫，我這個病開始前幾年治也是你給我治的，我已經活了兩年多了，這個復發了不做我也就沒機會了，即便是不行了，我覺得你也積累了經驗，所以你就大膽的去做吧！”所以在他的鼓勵下，所以我們就按照我們的方式去做了，當然我們很幸運我們也做成了最后。但實際上在這個過程中我受到了很大的震撼，因為病人對生命的渴望，對我的信任才使得我的勇氣能夠跨過這一步，但是如果他沒有信任我，不讓我跨過這一步，我可能永遠停留在體外，我可能永遠停留在動物實驗，甚至有可能永遠停留在想象之中。那這個病人后來因為我們老有接觸，他是非常感謝我，他把我作為他當成他的救命恩人，但實際上我內心也一直非常想說的是，其實我個人覺得我應該感謝的是你！因為你用生命讓我成就了我的創新之舉，所以我還是想借著今天這個CC講壇，想對支持我信任我們的所有的病人，表示衷心地感謝！

　　那這個圖已經可以看出了，我們第一年做的五例以后，34例我覺得這個圖看著是很漂亮，但實際上這個數據出來之后，我到2004年只是在內部的一個小型會議，我記得當時是報了58例的結果，那我們的同行當然會說很好！沒有什么問題，但是我知道他們其實不信這個結果，甚至在底下說你還真相信黃大夫那個結果嗎？我們都做了這么多，怎么就不行了呢？他們也做當然他們做也可能改了些，我也不知道那其實或者說他也沒有真正模仿我們的方案去做，后來在隨后的一些報告里頭，我到真正比較公開講的時候大概是07， 08那兩年，我們就會跟他說，我說：“其實，任何一個新東西，你對我挑戰是非常正常的，但是有一點要記住！記住什么呢？就說我騙你，但不會騙我自己，也沒法騙我周圍的病人，為什么？因為我們的數據在持續不斷的上升，如果是假的，他怎么能把自己一直騙下去了呢？所以這個數據是非常能說明事情的一個數據，當然隨后，這只是第一步，隨后國內很多人模仿，最后基本上也做成了。但是國際上要去讓他接受同樣是非常難的一個事情。當然我們現在這里展示的兩個，這一高一低的這個圖顯示的是什么呢？就是我這個做的移植比普通化療的效果要好，那邊就說它跟同胞兄弟姐妹的結果是一樣的。那這兩個文章都是發在我們國際，在我們血液圈最高水平的雜志上《Blood》上，這樣一個結果一個是2011年發表，一個是2013年，一個是2014年在國際上，其實這樣的結果讓老外接受也是一樣。

　　我記得非常清楚在2009年和2010年，我兩次應美國MD安德森癌癥中心，就是全球最大的移植中心，當然我們剛才說的我的異基因骨髓移植從2014年超過他了，那當時他不僅水平最高，老大最多，現在全球移植的老大相比教授，還是在那里他請我去美國去做這個報告，他肯定是既懷疑但他又覺得很奇怪，又希望聽聽。那么2009年做了報告，2010年做了報告，那到了2012年的時候，有一個教授就叫Anderson，他就跟我說：“其實你當時來的時候，他沒有說點Champlin的名了，他說他是不相信你的結果，他說中國人報的結果你也信嗎？”那么但是，隨后Champlin在2011年的時候就報了文章說：Now everybody has a donor！2011年以后就開始信了，那事實上歐洲意大利的移植的老大，也是曾經做過歐洲的移植老大，在去年的歐洲移植年會上也說過說：我就曾經對北京的這個方案做出的東西不信，但是意大利現在重復出來了，我信了！這是非常好的結果。所以可以這么說，我們的工作讓全世界的血液的老大們已經接受了單倍型是可行的。

　　但是這個工作只是剛剛開始，它行了它有沒有可能再完善呢？那么我們解決的第一個問題就是說，這個單倍型原來是沒供者希望解決供者的問題，那現在的供者已經很多了，哪個供者更好呢？那傳統的思維是一個位點，位點越多差得越多越不好，這是一個常識。但是有時候我們知道常識是什么？常識實際上是一個時代對某些問題的一個偏見！它未必永遠是正確的。那么我們現在看我們的結果，就告訴你們位點合和不合沒什么區別，那什么有區別呢？現在我們總過來看父親比母親供者要好，那男性供者比女性供者要好，所以我開玩笑說男人要承擔更多的責任。那么年輕供者要比年紀大的供者要好，所以這樣這個東西同樣在《Blood》發表了。那么德國的教授就復發評述說：“就這個供者的選擇原則，會使得全球的至少50%以上的進行單倍型移植的人受益。”這樣我們就可以看到，其實我們展示的這個是什么呢？我們從開始做到證明它行，然后隨后我們剛才顯示供者選擇原則技術，隨后我中間這里還有一個復發防治技術，還有很多預處理的技術。那我覺得復發的防止技術。

　　同樣我們有類似的故事，我的方法跟別人不一樣，德國最有名的教授，有一次他請我去彼得堡去講課，他去了以后他說：“他做主席，其實我就沖著你這個報告來的，但為什么你不按我的方式一步步往上增加細胞數量，而來一個變了的方式呢？”我說：“Professor Kröger，如果我都按你的方式，你大概今天就不會來聽我的報告了”。因此我們可以很清楚的看到在2013年，意大利這個團隊，也就重復了我的這個結果，那么現在2015年有正式會議在北京BeijingProtocol，那在很多教科書上都已經展示出來。那這個工作做完以后，美國也開始用了一個新方法，那美國的這個方法發展也很猛，那么所以現在其實全球做單倍型以及主流的三套方式的一二三，第三個已經開始不太靈了，第一第二是非常強勁的。

　　那目前為止，我們仍然是數量最多療效最好的一個方式，這一張圖，我們就可以看到我們這樣由于單倍型的工作，所以我們每個人都有供者。所以我希望從此以后，大家不要說我想做移植，但是我沒供者，你有供者幾乎都會有供者，當然有極端的情況。沒有供者問題是哪個供者更好？如何更完善如何把生存率提高？如何把生活質量提高？所以，今天非常多的人已經越來越關注“北京方案”。

　　我們有國內同行也會跟我說：“黃大夫你很幸運，我確實覺得我很幸運，我一開始就說我很幸運，我很驕傲。但是僅僅是幸運嗎？我覺得不一定是，我覺得很重要的是因為我們有理想，我有時候經常在想理想是什么呢？理想是目標嗎？理想是一種模糊的精神力量！因為有理想；所以我們會目標更清晰，行動更堅決，因為有理想；所以我們從上醫學院開始，我們就希望給病人解決問題，因為有理想；我們渴望解決全球未曾解決的醫學難題，因為有理想；我們發展創建形成了一個有理想的團隊，使得我們在科學探索的道路上無所畏懼，永懷信心！

　　我想我的故事已經講完了，北京方案的故事剛剛開始！謝謝各位！

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