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上圖為北京大學生命科學學院研究員魏文勝
“CC講壇”(第八期)于2015年8月15日在北京舉行。上圖為北京大學[微博]生命科學學院研究員魏文勝。
以下為演講實錄：
讓我先從新千年的超級細菌講起，在講這個話題之前，其實我上網搜了一下，因為我希望我的演講第一次面對這樣的聽眾，能夠更接地氣一點，所以我做了個搜索，那么結果我搜出了非常多具有聳人聽聞標題。這樣一些新聞其中包括，比如說媽媽的便便治好了兒子兩年的頑疾。這里面信息量非常大，有非常多的內容。
那么大家想一想，這里邊有兩個關鍵詞；其實一個是沒有出現的叫偽膜性腸炎，這是今天我演講的一個主題之一。第二個信息關鍵詞叫糞便移植，大家可以腦補這樣一個畫面。那么病人得了一個非常難治的腸炎，結果醫生撓撓頭想了一下說：“要不這樣吧，我請你吃一點便便”。
讓我試著替這個醫生稍微解釋一下，看大家能不能明白。那么假膜性腸炎，其實在醫院系統里邊是一個非常常見，非常嚴重的疾病，那么特別是住院病人他會服用大量的抗生素，那么抗生素的服用它造成一個直接的結果是腸道菌群的紊亂，因為腸道里邊有各種細菌，有益生菌也有壞的細菌，但腸道菌群的紊亂它會造成一個很嚴重的問題，就是像艱難梭菌這樣一些非常有抗性的細菌，它得到了大量的生存空間，那么它得以繁衍繁殖起來。也就是說它能夠用毒素來破壞腸壁細胞，那么直接的臨床后果是什么呢？就是病人會發生嚴重的腹瀉，甚至嚴重的話病人會死亡。那么這個事情的開始是因為它獲得了這個生存空間，那么如果說我們通常的思維，用抗生素來治療這個疾病的話，其實收效非常地小，原因是因為它本身是一個非常有抗性的這樣一個病菌。那么更可怕的是最近十幾年，大家陸續發現一些所謂超級細菌，所謂超級細菌就是現在已經存在的所有的抗生素，對它都無能為力。那么怎么辦呢？所以大家想到了一個不是辦法的辦法，就是吃便便。其實我演繹一下，不是吃糞便移植，不是吃能夠解決的。但是用糞便移植的方法，來重新建立你失去的紊亂的腸道菌群。這樣它可以大大壓縮抑制艱難梭菌本身的生存空間，那么就變得和諧了，那么它的危害就沒那么嚴重了。所以從一定程度上面能夠改善這個狀況。
那么艱難梭菌造成的偽膜性腸炎到底有多嚴重呢？我這里給大家提供一個美國疾控中心提供的一個數據，那么在所有抗生素抗性病菌感染里邊，它造成的危害排名第一的。是誰呢？就是艱難梭菌，原因非常地簡單，因為它造成的它的致命性，致病性，以及它造成的經濟損失每年有十億美金，都排在第一位。
那么對這樣一個疾病，我們有所謂的糞便移植，這樣聽起來很有點惡心，但是又很炫酷的這樣一個治療方法，其實它是六脈神劍時靈時不靈，它本來不是一個令人愉快的治療方式，有沒有更好的方法來解決這個問題？那么要解決這問題，其實我們就需要從機制上邊了解它是如何致病的？我們最近團隊的一個工作，就是發現了艱難梭菌用毒素侵染細胞的一個表面受體，這是大家大概已經超過三十多年，一直想尋找的一個細胞表面的受體。那我們當我們發現這個受體以后，我把它給敲掉，把它給抑制住以后，發現細胞就不再被感染，原因非常地簡單，因為艱難梭菌造成任何的危害，它還必須要把自己的毒素蛋白送進細胞里面去，如果沒有受體的幫助，它進不去的話細胞就平安無事了。所以當我們發現這樣一個機理以后，顯然就打開了一個新的一個窗口。就是新的一些治療方法，新的治療手段就可以依據這一個發現來發展出來。那我們找到這個受體，取得這樣的結果，其實仰仗了兩個非常重要的技術，一個是基因組編輯技術，一個是高通[微博]量的篩選技術。
那么基因組大家都知道是，一個人的遺傳物質的一個總和一個集合。簡單地回顧一下我們的遺傳物質，我們遺傳信息開始大家知道，我們都是被編碼的對吧。我們不是從天上掉下來的，我們是有遺傳的傳遞傳承。那么決定我們生命整個個體，或者現象的一個重要的遺傳的單位是什么呢？是DNA，那我們一個整體，一個人體的所有加起來的細胞總量，大概是10的14次方。那么在每一個細胞里面呢？我們有包含我們所有遺傳信息的這個載體叫染色體，也叫基因組。它是在染色體上呈現出來的，那么這里邊有大概有30億個DNA的亞單元，或者我們叫密碼，來編碼我們所有的信息，那么它總共會產生大概三萬個不到的基因編碼。它相應的蛋白來執行它的各種功能，所以我們整個的生命現象，整個的功能是由遺傳決定的，是由生命信息來決定的，那么它真正來編碼，整個編碼我們整個所有信息的單位，是多少個呢？只有4種，就是通常大家認為的，大家知道的ATCG這四種，非常少，但這么少的編碼，它可以幻化出千姿百態無窮無盡的生命現象。所以它整個造成的，產生的表現形或者我們功能又特別地復雜。
那么生命科學的研究是五花八門，多種多樣。它的門類也非常非常地多，但是如果我們把很多的種類，很多的研究內容，把它簡單化一點。很多實驗室其實花大部分時間在干這樣一件事情，就是來尋找這個基因，它編碼什么蛋白，這蛋白到底是干嗎的，或者是干嗎的，是誰干的？他其實一直在找這種因果關系，那么這樣才能夠讓我們了解，比如說你得了癌癥或者某種疾病，到底是什么出了問題？在遺傳方面，在分子水平上邊，它的原因是什么？這樣才能從根本上找到解決問題的方法和辦法。那如何做到這件事情呢？最簡單的方式是什么呢？是我們能夠非常輕易地，你能夠精確地來調整改變你的遺傳信息，你的遺傳密碼，然后看是什么性狀被改變了，然后這樣才能把因果關系給建立起來。那這就是回到我們一直在談的，我們一直夢寐以求的，需要這樣一個技術就叫做基因組編輯。
所謂編輯，就是我能夠人為的來調整，改變，插入，去除，修改，所有這些動作，都是屬于編輯層面的動作，但是我們需要在基因水平上完成，這樣一件事情。其實從某種意義上講，我們在扮演上帝的角色，那么它的最初開始是從一個叫鋅指酶，這樣一個工程性的蛋白酶開始的，那么這個酶的出現，它一下子讓大家知道，我可以干類似事情。
那么這個基因組編輯技術，它真正的蓬勃發展起來大概在2009年底。這個其實是一個非常奇怪的機制，我們管它們叫TALE，后來又發展出一個專有名詞叫TALEN。那么這個機制我們是如何知道如何發展起來的呢？它其實是從細菌一個叫黃單胞菌的這樣一個植物病菌里面發現的。其實這樣一個蛋白在1989年，就是上個世紀很早以前，我們就已經知道了。所以有一個奇怪蛋白，它能夠被病原菌病原微生物直接送到跨界。送到它的宿主，我們所謂的就是植物的細胞里面去，那么它長得非常奇怪，為什么？因為它中間有非常多的重復單元，但不知道是干什么的。一直到2009年的時候，科學家才把它給搞明白，原來自然界存在大概二十五種左右的，這種重復單元，不同的重復單元，它居然每一個單元對應一個堿基，所以就是我們所說的密碼子，這個DNA的密碼子。ATCG它有特異性的識別這樣一個特性，然后大家非常地興奮，大家從里面找了四個非常不錯的四種單元，迅速地把它做成了一個分子剪刀，也就是說可以用那個單元，把我們想要操作的這個，可以干活的這個酶，把它特定的特異地送到我們想要它去的地方。這樣就可以完成剪切，能夠實現所謂編輯的這樣一個功能。那么這個系統有沒有缺陷呢？它有很多的缺陷，但是它已經好到大家已經非常雀躍了，因為它讓大家意識到，我們終于可以干我們一直想干的事情，以前完全不可想像的事情，就是我指哪我有可能打哪，但它仍然還是不夠完美，它利用的是自然界已經存在的25種重復單元。
其實理論上面它有多少種呢？它有四百種，所以我們實驗室一個工作呢就是把這400種全部找齊了，以及跟ATCG這個四種在核酸水平上的編碼一一對應起來，就呈現了這樣一個我們叫熱圖。就是它含有所有的1600種情況，就是400種對應4種不同的密碼。它的特異性，它的結合效率，所有這些把它給解碼出來。所以這就成為一個非常實用，非常有趣，有巨大應用前景的這樣一個技術。
那么基因組編輯技術進一步提升搞得如此的沸沸揚揚，以至于在所有的生命科學領域里面，研究的實驗室幾乎每一個實驗室，不做一些跟這個相關的，都覺得完全落伍了，是因為另外一個新的技術的出現，這個技術出現它的名字叫CRISPR。這個名字不重要，重要是什么呢？這居然又是一個我們從細菌學來的一個小的花招，那么是在細菌免疫系統里邊，它存在的一個機制，沒錯細菌也有免疫，沒有誰愿意被侵犯，其實細菌也不例外。所以細菌它會被誰傷害呢？它會被它的病毒叫噬菌體，所以細菌經過千萬年的這個進化，它居然產生這樣一個機制，就是它能夠記住誰傷害過我。它怎么記呢？它記的是進來的這個病毒的序列。它記住以后。它就把它放在一個庫存的這樣一個結構里面去，等到第二次它再來的時候，它就可以迅速做出反應來，當大家最終把這個搞明白以后，迅速地想到我們居然把它可以用到一個更高級的更廣泛的領域。在真核更高等的細胞里面做基因組編輯，那我們就形成了所謂的CRISPR或者說CRISPR CAS9系統，那么這個系統比前面的ZFN就是鋅指酶，或者TALEN它有更高的普適性，它的門檻更低，它因為機制決定的。所以又是一個全民狂歡大家蜂擁而上，用這個來做各種各樣事情，做基因的編輯，把基因給敲掉，把各種事情把各種不同東西置換上去，來研究各種各樣的一些問題。
那么我們做了一些也做一些很多類似的事情，但是我們同時做了這樣一件事情，就是我們建成了一個所謂的高通量的一個篩選平臺，那么什么意思呢？就是通常情況下我們會把單個的基因，或者單個的片斷，把它給改變或者修飾或者敲掉太慢。對于一個未知的問題這太慢，所以通常情況下大家希望，有一個海量的高通量的，你一次可以看幾十幾百，上千甚至上萬的這樣一個規模，來迅速地建立因果關系。那么這個事情，我們這個平臺干的就是這樣一件事情，就是迅速地能夠大量地把非常多的基因給敲掉，而且是按照我們意愿給敲掉的，然后之后，我們通過這個最后的表型建立因果關系，就迅速地確立了什么事情。
什么東西干什么事情這樣一個問題，那么更通俗一點在醫藥領域，其實它有類似的非常廣泛的一些應用，比如說我們知道一個藥品研發，它需要從藥物靶點的確定開始，然后一直到金字塔尖上邊把這個藥給研發出來，那么它的基礎它最本質的是：了解一個問題的本質，也就是說我藥物我針對誰，我靶點是什么？這恰恰就是類似這樣的平臺可以做這樣一件事情。那么最吸引眼球，或者說我們現在最覺得歡欣鼓舞的是，我們終于想到或者感覺到。我們可以干這樣一件事情，就是可以產生一種全新的一個治療方式，因為這是一個分子剪刀在分子水平上邊，它可以精確地定導它，精確的定位，所以我們可以用來治療一些遺傳病，比如說地中海貧血或者鐮刀型貧血癥，這是一個單核苷酸。它的改變導致的遺傳疾病，我們可以利用這把分子剪刀把它給修復回來，我們可以治療艾滋病或者更好地來治療癌癥。所有這些應用都面臨一個技術屏障，那么這種挑戰是什么呢？是兩點；一個是所謂的中靶效率，一個是所謂的脫靶效應。那么中靶效率就是說你用這把剪刀，你得多快你多有效率。脫靶效應就是說，你不該干的事情你可不能干，你干了會出大問題。所以這兩個博弈是我們技術上邊面臨的最大的挑戰跟問題。
但其實你仔細想一想，我們其實已經可以開始扮演上帝的角色了，因為我們居然可以改變我們遺傳上的一些重要的信息。那么是不是我們立刻面臨另外一個，也許更大的挑戰其實是道德甚至是倫理層面的挑戰。我們是不是可以無所顧忌用這把鋒利的剪刀做我們任何想做的事情，還是說我們要有所不為，我們有沒有底線，我們應不應該設立底線。我們底線是什么？我們底線是生殖細胞嗎，其實我并沒有答案，因為這是一個充滿爭議的話題。我只是提出問題讓大家思考一下，那么這個技術其實從它的開始到現在，我們覺得已經非常非常厲害。因為它可以做前所未有之前完全不能想象的一些事情，那么它技術有沒有提升的空間，它是不是已經足夠好了？
那我想做一個簡單的類比，有另外一個技術叫深度測序，或者叫測序技術。大家都知道那么測序技術其實它在人類基因組計劃里面，在上世紀末到本世紀初大家花了大概十年時間，三十億美金完成了，那么我們現在的技術到哪一步了呢？大家可以看一下它基本上沒有遵循所謂的摩爾定律，或者它只是在一段時間內遵循這樣一個摩爾定律。它因為革命性技術的出現以后，它其實從2001年到今年它的所有花費幾乎降了有幾萬倍，同樣它的速度也得到了相應的提升，所以我有理由相信基因組編輯技術，它只是一個開始它還處在萌芽階段。
我們的確可以做很多以前不能做的事情，因為我們通常情況下我們是打哪才能指哪。因為我其實不知道打在什么地方？我不知道該指什么地方，但是我先打，打完以后再去找到這個地方，然后我可以指給你看說：’這是我要打的地方“。我碰巧打到這個地方，但是現在我們已經開始過渡到另外一個階段，叫做指哪打哪。就是我就要打這個地方，我就能夠實現。但它存在非常大的技術提升的一些空間，但同時我們面臨巨大的挑戰，那么我們現在大家非常熱衷一個詞，叫精準醫學或者精確醫療。那么大家更多地談論深度測序或者測序技術，對它的重大的一些影響。其實一體的兩面，它另外一個精準的治療，恰好是基因組編輯技術，未來可以有大有用武之地的地方。
謝謝大家！
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