康芝藥業主業或遭遇危機 尼美舒利致20例肝損害
雷李平
近期央視《新聞直播間》關于尼美舒利兒童用藥不良反應的預警，將國內最大尼美舒利制劑生產廠家康芝藥業(300086.SZ)再次推向風口浪尖。
據本報記者多方調查了解到，盡管國家藥品不良反應監測中心網站無詳細的不良反應信息查詢，但國內已經有超過20篇專門匯報尼美舒利不良反應病例的醫學學術論文，公開發表在14家權威學術期刊上，包括國家藥品不良反應監測中心主辦的《中國藥物警戒》雜志在內。涉及病例20余人，其中就有兒童因為服用康芝藥業主導產品瑞芝清，一例發生多臟器功能損傷，一例引起嚴重肝損害而死亡。
近年來，部分地方媒體也時有兒童因服用尼美舒利導致肝中毒及重癥肌無力的報道。而部分業界人士則將尼美舒利稱為兒童退燒藥中的“三聚氰胺”。深圳一券商醫藥行業研究員對此指出，倘若尼美舒利引發的不良反應進一步引發社會的廣泛關注，康芝藥業等尼美舒利生產上市公司將面臨較大的經營風險。實際上，早在上市初，興業證券等券商就在報告中提示康芝藥業主導產品尼美舒利潛在的安全性風險。
央視預警
據央視報道，2010年11月26日，在有國家食品藥品監督管理局有關領導參加的北京兒童用藥安全國際論壇上，來自美國和英國的兒童專家，以及全國近百位兒科學者、教授一致提醒各位家長，在兒童發熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利。
除央視外，光明日報、科技日報、健康報、參考信息、人民網等權威媒體相繼播發了該次會議，并對尼美舒利，阿司匹林，安乃近等兒童退熱藥物存在較大安全隱患進行了全面報道，其中特別針對尼美舒利近年來眾多不良反應事件給予了警示。
報道引用藥品不良反應監測中心報告指，尼美舒利在用于兒童鎮痛發熱的治療上已出現數千例不良反應事件，甚至有數起死亡病例。
上述報道引發了業內對兒童用藥最大生產企業康芝藥業所產瑞芝清用藥安全及經營風險的擔憂。康芝藥業此前一直逆勢上漲的股價也因此見頂回落，持續走低。然而，這一次康芝藥業選擇了沉默。
2010年4、5月份，康芝藥業上市前后，關于瑞芝清副作用過大的質疑甚囂塵上，有媒體直指康芝藥業以國外淘汰藥毒害農村兒童。輿論強壓下的康芝藥業于4月10日在其網站發布聲明稱，海南省藥品不良反應監測中心對其特別向監管部門提出的對瑞芝清藥品安全性問題再次進行查詢的申請做出了批復文件。
在這份批復文件里，有關“尼美舒利”是這樣寫的：“經檢索國家藥品不良反應監測中心發布的《藥品不良反應信息通報》(2001年11月-2010年3月)，沒有尼美舒利、對乙酰氨基酚、布洛芬三類藥品相關不良反應的信息通報”。7月，康芝藥業重發聲明再次強調，“經檢索，近十年來在我國沒有尼美舒利相關不良反應的信息通報�！�
由于公告中提及海南省藥品不良反應監測中心以及國家藥品不良反應監測中心等政府主管機構，康芝藥業成功化解了瑞芝清毒副作用的質疑危機。不過，人們的疑慮并未完全消除，康芝藥業在上市當天即跌破發行價，開創業板破發先河。
時過境遷，此次央視預警，康芝藥業已無上市高壓，沉默應對頗顯從容。記者致電康芝藥業，其董秘辦人士仍堅稱，目前沒有接到任何官方不良信息反饋。并指一直與海南藥品不良反應監測中心有聯系，均未獲相關信息反饋。對于央視等主流媒體的預警，該人士稍顯遲疑道“這是藥品的副作用”，輕飄飄一句帶過。
尼美舒利致國內20例肝損害
那么，尼美舒利的副作用究竟如何？國內是否臨床應用不良反應情況怎樣？是否真如康芝藥業所言沒有記錄？
記者登錄國家藥品不良反應監測中心網站，簡單搜索“尼美舒利”或“瑞芝清”，前者只有四條國外相關機構的評估通報，并無國內不良反應記錄；后者則全無信息。記者再次查找該網站，最終在該中心主辦的雜志《中國藥物警戒》網頁上搜索到兩篇文章。一篇題為《尼美舒利膠囊致全身性水腫1例》，作者是東南大學附屬蚌埠市第三人民醫院藥事辦程軍等3人；另一篇為《尼美舒利顆粒致水腫7例》，作者山東省淄博市中心醫院藥劑科司繼剛等2人，均發表于《中國藥物警戒》雜志，分別為2010年第12期和第7期。然而，《中國藥物警戒》網頁上只有兩文的標題及作者，詳細內容顯示并未上傳。
不良反應監測中心網站上沒有不良反應的記錄，而其下屬的雜志中卻有不良反應病例的論文發表，頗令人起疑。不過，順著這條線索，記者檢索了專業期刊論文情況，結果甚為沉重！
在不到一個小時的網絡搜索中，記者找到了16篇發布在醫學專業期刊上的專業論文，反應的均為國內尼美舒利導致肝臟損害、衰竭，多臟器功能損傷，死亡等病例。
這其中，國內報道的第1例與應用尼美舒利有關的肝臟損害病例，由第一軍醫大學珠江醫院關英、徐峰于2001年發現并報道在《藥物不良反應雜志》2002年第2期。題為《洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用引起肝臟損害》的文章指，2001年2月8日一22歲女患者，因左手指多處粉碎性骨折服用洛美沙星、尼美舒利和三七總苷三種藥物后即出現皮疹，隨后發現肝功能異常，因此“我們認為本例肝炎應屬于與洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用后誘發乙型肝炎再活動有關”。
作為國內藥物不良反應的權威期刊，該雜志于2006年至2009年還刊登過5篇尼美舒利不良反應病例的論文。分別為：2006年第8卷第3期貴港市中西醫結合骨科醫院蔣春暉等2人的《尼美舒利致肝炎》；2007年4月第9卷第2期第四軍醫大學唐都醫院全軍感染病診療中心王臨旭等3人的《尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡》，提及2006年11月14日1名患類風濕病的9歲男孩服用尼美舒利治療77天后，出現虛弱、惡心和黃疸，“考慮為藥物性肝炎合并急性肝衰竭”，經搶救無效最終死亡。該文提示“應高度警惕尼美舒利肝毒性問題”；2007年12月第9卷第6期，北京地壇醫院孫鳳霞撰文《尼美舒利引致的肝臟損害及其臨床安全使用》披露，截至2007年8月，通過PubMed及CNKI可檢索到尼美舒利相關的肝損害臨床報告15篇，共22例。其中，中國在2004年有2例，2006年1例，年齡最小的為24歲。1例中國患者服藥僅1天引起肝損害； 2008年4月第10卷第2期首都醫科大學宣武醫院急診科王長遠等4人《尼美舒利導致多臟器功能不全綜合征死亡》一文指，2007年3月21日1名66歲男性患者因腰痛病口服尼美舒利，服藥7天后出現黃疸等，之后逐漸出現呼吸困難，少尿、肝腎功能衰竭，“考慮為尼美舒利導致多臟器功能不全綜合征，經治療無效，入院第4天死亡”；2009年6月第11卷第3期首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科程晟披露《尼美舒利致肝損害合并腹水》，2008年4月20日1例55歲女性因腰椎間盤突出癥單獨口服尼美舒利，后出現肝功能異常，B超發現腹水。以可疑藥物性肝損害入院，診斷為藥物性肝損害，腹水伴腹腔感染。
此外，蚌埠醫學院附屬醫院藥劑科朱錦秀等5人在《中國醫藥導報》2008年12月第5卷第36期發文《尼美舒利口服制劑國內文獻不良反應分析》強調，通過文獻檢索系統收集的1998-2008年11年來國內各類醫學期刊上公開發表的報道，共檢出國內尼美舒利口服制劑不良反應的文獻19篇，分布于《藥物不良反應雜志》、《醫藥導報》、《藥物警戒》、《中國新藥雜志》等14種期刊，其中，《藥物不良反應雜志》4例、《藥物流行病學雜志》、《醫藥導報》各2例，其他雜志各報道1例。
統計分析結果表明，20例不良反應中男性患者7例，年齡4-67歲，女性患者13例，年齡7-71歲；10歲以下3例，占15%，其中1例出現急性重型肝損傷致死。而20例中只有3例存在聯合醫藥情況。該文指出，婦女、兒童和老人易于發生不良反應，主要為肝、腎功能的損害，并導致2病例死亡，建議兒童、老年人慎用該藥。
瑞芝清已致多起嚴重不良反應
綜合上述病例，可以發現尼美舒利的不良反應主要發生在風濕、腰腿痛等成年人疾病上，似乎與康芝藥業瑞芝清等兒童用藥關聯不大。然而，進一步檢索記者發現，因發熱吃瑞芝清而引發兒童不良反應的論文也不少，其中還涉及致死病例。
延邊大學醫學院病理學教研部韓松瑛等6人在《臨床與實驗病理學雜志》2008年第24卷第4期發文《尼美舒利引起嚴重肝損傷致死尸檢1例》指出，2007年11月25日，一9歲女患兒因發熱服用在自家樓下藥店購買的瑞芝清尼美舒利顆粒劑和氨酚偽麻黃片(1I)兩種藥物，此后按兩者說明書劑量各連續服用3天。26日下午患者有嘔吐現象，27日可見面部和四肢等皮膚出現瘀點和瘀斑，并有血尿。28日凌晨病情加重，皮膚瘀點和瘀斑逐漸增多等，遂入我院兒科進行治療。人院時患兒神志不清，醫院診斷為急性肝壞死致多臟器功能衰竭，最終因搶救無效于28日下午4時左右死亡。
文章強調，分析本例引起急性肝壞死的原因，患兒同時服用了另一種對肝、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對于肝臟的損害作用。
2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫學院學報》上，石家莊解放軍260醫院兒科王紅艷等4人再次披露《尼美舒利導致新生兒多臟器功能損傷1例》，指一僅4日患兒因發燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)2次，體溫不降等。次日，患兒黃疸，進行性顏面及全身水腫，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷。
《陜西醫學雜志》2009年第10期則有陜西中醫學院第二附屬醫院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應5例分析》一文指，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應5例，其中男2例，女3例，日齡最小9d，最大25d，平均日齡16d，5例患兒于發熱后服用尼美舒利顆粒后出現腎臟不良反應，急性腎衰1例，急性腎功能不全4例。
另有一位醫生向記者透露不久前遇到的病例，一個四個多月的嬰兒，因上呼吸道感染發熱，在當地村衛生室使用了解熱鎮痛藥“尼美舒利顆�！�，次日住院治療，住院第三天，嬰兒突發全身皮膚嚴重黃染，轉市醫院治療，診斷為“急性肝功能衰竭；黃疸待查”，兩天后又轉省兒童醫院治療，再兩天后治療無效死亡。
早前，也曾有媒體披露，遼寧的孫超其4歲女兒在遼寧省中醫院被確診為重癥肌無力，疑與吃過的退燒藥尼美舒利有關。廣東衛視日前也報道廣東一名患兒因發燒服用當地醫院開的尼美舒利后，出現肝中毒，目前已經轉至廣州求醫。而在該患兒服用的尼美舒利說明書中，不良反應標明了“該藥有致肝損害風險，但國內尚無相關案例報道”。
諸多的專業論文以及地方媒體都已經證實尼美舒利的國內不良反應病例，實際上，在央視預警后，山西省藥品不良反應監測中心相關人士也向當地媒體證實，從2004年至今，該中心共接到解熱鎮痛類藥物的不良反應報告多達3300多例，多起不良反應案例涉及兒童。其中，被重點關注的兒童退熱藥尼美舒利發生了86例，劑型主要為片劑和顆粒劑。但記者沒能在國家藥品不良反應監測中心網站上找到類似的信息，也沒能發現相關的報告。而該中心的電話也一直無人接聽。
康芝藥業主業堪憂
很顯然，如果上述論文提到的不良反應、甚至致死病例引起全社會的關注，以瑞芝清尼美舒利顆粒劑為主業的康芝藥業將受到較大沖擊。
報告顯示，瑞芝清2007年、2008年、2009年的銷售毛利潤占康芝藥業同期銷售毛利潤的比例分別為72.89%、84.67%和89.54%�？抵ニ帢I在招股申明書中說道，“瑞芝清的出產及銷售狀態基本決定了公司的收益和盈利程度”。
而2010年下半年康芝藥業成功擴產以后，其顆粒劑的產能已經由此前的每年3億袋增長到18億袋，產能擴充6倍，目前新增產能已經實現規模生產。康芝藥業董秘辦人士告訴記者，冬季是公司瑞芝清銷售的旺季，公司3季度的銷售要好于上半年，而4季度的情況又比3季度更好。公司目前以銷定產，基本無庫存。
顯而易見，央視的預警對康芝藥業瑞芝清的銷售影響有限。一位調研過康芝藥業的券商研究員向記者表示，“由于康芝藥業瑞芝清走的是以縣鄉一級、農村市場為主的第三終端銷售，由于信息的不對稱，很多地方無法收看央視的新聞頻道，根本無從得知尼美舒利的不良反應情況，自然對其影響有限。”該研究員強調，“除非尼美舒利不良反應出現集中爆發等情況，或者不良反應逐步引發全社會關注，則康芝藥業在其他藥品尚未成熟的情況下，將可能遭受較大打擊。而如果尼美舒利像國外一樣被叫停使用，那么，在目前股價下或將對康芝藥業造成毀滅性打擊。”
