第一個成為西藥的中藥

　　作為惟一一種躋身于國際主流醫(yī)藥行列的青蒿素類中藥，復方蒿甲醚正在為全球遏制瘧疾蔓延作出卓越貢獻———

　　□本報駐京記者　李虎軍

　　來自中國的一種抗瘧新藥，成了南非夸祖魯-納塔爾省瘧疾患者的福音。

　　1999年，瘧疾在夸祖魯-納塔爾死灰復燃，當?shù)氐膸准以\所很快人滿為患。由于狡猾的瘧原蟲在和傳統(tǒng)的喹啉類藥物的斗爭中已經(jīng)占得上風，抗藥性不斷增強，醫(yī)生們只好眼睜睜地看著一批又一批的患者在痛苦中煎熬。2001年，當?shù)匦l(wèi)生部門抱著試試看的態(tài)度，開始使用中國人研制的抗瘧新藥———復方蒿甲醚。此后一年中，住院病人的死亡率下降了整整九成！夸祖魯-納塔爾的老百姓，尤其是兒童，獲得了重生的希望。

　　“復方蒿甲醚是全球最重要的瘧疾藥物之一，”2004年12月21日，在北京舉行的復方蒿甲醚國際科技合作十周年慶祝會上，世界衛(wèi)生組織(WHO)駐華代表貝漢衛(wèi)(Henk　Bekedam)博士評價說，“人們一致認為，它在瘧疾治療上的里程碑地位世無匹敵。”　　　　　　

　　需求飆升

　　至今為止，復方蒿甲醚已獲得中國、美國等49個國家和地區(qū)的發(fā)明專利，并在80個國家和地區(qū)獲得藥品注冊。中國科學家耗費數(shù)十年心血研制的抗瘧新藥，逐漸贏得了世界的認可。藥品需求量大概是認可程度的最好說明：2002年，復方蒿甲醚的全球需求僅僅為10萬劑，2004年則飆升至440萬劑，2005年預計將達到3200萬劑！

　　近乎瘋狂的增長曲線使得諾華公司等生產(chǎn)廠家措手不及。復方蒿甲醚包括蒿甲醚和本芴醇兩種成分，其中蒿甲醚的原料為藥用植物青蒿(實際上是黃花蒿)。諾華公司中國區(qū)總裁李振福說，由于青蒿種植具有季節(jié)性特點，復方蒿甲醚的生產(chǎn)暫時遇到了瓶頸。

　　復方蒿甲醚需求增長的戲劇性轉(zhuǎn)折發(fā)生在2004年初。WHO于2001年正式將復方蒿甲醚等青蒿素類復方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內(nèi)推廣，并于次年將復方蒿甲醚列入其基本藥物核心目錄。但是，盡管有了復方蒿甲醚這種治愈率高達95%以上且尚未發(fā)現(xiàn)抗藥性的良藥，絕大多數(shù)瘧疾患者服用的仍然是治愈率甚至不到一半的傳統(tǒng)藥物。

　　根據(jù)諾華與WHO簽訂的協(xié)議，在保證原料藥合理利潤的情況下，復方蒿甲醚以成本價向瘧疾流行發(fā)展中國家的公共部門提供，單位價格最多為2.4美元。這已經(jīng)遠遠低于該藥品在發(fā)達國家私人市場27美元的價格，但傳統(tǒng)藥物的單位價格為不到0.2美元。于是，在非洲，大部分抗瘧藥采購資金流向了傳統(tǒng)藥物。每天，瘧疾依舊無情地奪走約3000名非洲兒童的生命。

　　面對這種人道主義災難，十多位瘧疾研究人員忍無可忍，于2004年1月在著名的英國醫(yī)學雜志《柳葉刀》上撰文猛烈抨擊WHO和全球防治艾滋病、結(jié)核和瘧疾基金(簡稱“全球基金”)，稱兩家機構(gòu)玩忽職守，“說得輕一點，這是在浪費寶貴的國際援助資金；說得重一點，這是在扼殺生命”。

　　WHO和全球基金對研究人員的嚴厲指責予以了否認，但變化也在隨后迅速發(fā)生。WHO大幅度調(diào)高了2005年的青蒿素類復方藥物需求預測，全球基金則已經(jīng)撥出2億美元，來支持青蒿素類復方藥物的推廣。

　　“523項目”

　　瘧疾病例如今在中國已屬罕見，諾華公司昌平工廠生產(chǎn)的復方蒿甲醚全部用于出口。這種由中國人研制的藥物不再直接造福于中國人，卻正為全球公共衛(wèi)生事業(yè)作著卓越貢獻。贊比亞人甚至給它取了個“ntwamen”的新名字，意思是“Wea re　happy(我們的福音)”。

　　和很多熱帶病藥物一樣，復方蒿甲醚也與戰(zhàn)爭有著千絲萬縷的聯(lián)系。1960年代，在硝煙迷漫的越南戰(zhàn)場，交戰(zhàn)雙方因瘧疾死亡而非戰(zhàn)斗減員的人數(shù)一度高達傷亡總數(shù)的九成。應越南政府的請求，在周恩來總理的親自領導下，全國瘧疾防治研究協(xié)作會議于1967年5月23日在北京飯店召開，代號為“523項目”。

　　在極為艱苦的條件下，中國科學家通力合作，于1970年代初從黃花蒿里面提取出了抗瘧的有效成分，命名為“青蒿素”。青蒿素是第一個由中國發(fā)現(xiàn)的全新化學結(jié)構(gòu)的藥品，也有人稱之為藥物領域的“兩彈一星”。

　　不過，青蒿素存在殺蟲不徹底等諸多軟肋。科學家們遂著手對其進行化學結(jié)構(gòu)改造，先后推出蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素等藥物，壯大了青蒿素的家族。其中，蒿甲醚由中科院上海藥物所李英教授等人研制成功，抗瘧活性比青蒿素高出數(shù)倍以上。

　　蒿甲醚也不完美，它有著作用時間短、復發(fā)率高等缺點。幸好，軍事醫(yī)科院微生物流行病所鄧蓉仙教授等人發(fā)現(xiàn)了可與之互補的化學合成“雞尾酒”，最終發(fā)明出復方蒿甲醚。

　　走向世界

　　此后，復方蒿甲醚這一“夢幻組合”能否打入國際市場、贏得國際認可，成了科學家們的一大心病。他們開始尋找國際上的合作伙伴，其中包括瑞士制藥巨頭汽巴-嘉基公司(1996年與山德士合并為諾華)。

　　十多年前即代表汽巴-嘉基與中方談判的金海蘊(Jean　Heimgartner)女士說，該公司的熱帶病科學家非常看好復方蒿甲醚的前景，認為它可能成為抗瘧藥的一大突破。

　　但諸多障礙橫亙在了雙方面前。當時，無論是藥物研究和生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的規(guī)范化，還是專利的保護，在國內(nèi)都屬于稀有事物，很多人甚至聽都沒聽說過。1986年，經(jīng)WHO聯(lián)系，美國食品藥物管理局(FDA)曾對中國青蒿素制劑生產(chǎn)廠家進行GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)檢查。本來，規(guī)范化是藥品上市的必要前提，國內(nèi)企業(yè)卻懷疑WHO和FDA受到美國軍方“關照”，是專門來找碴的。這種接觸的結(jié)果可想而知。

　　軍事醫(yī)科院微生物流行病所原所長沈德林說，那場國際談判進行得異常艱難，前后持續(xù)四年之久，中方是一邊談判一邊補課，包括按照國際注冊標準進行補充實驗等。中方參與者被瑞士方面的“挑剔”弄得傷透了腦筋，卻也因此走上與國際接軌的道路，軍事醫(yī)科院微生物流行病所還成為國內(nèi)最先按照發(fā)達國家GCP(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范)標準進行臨床研究的單位。

　　在復方蒿甲醚國際合作十周年慶祝會上，發(fā)明人之一周義清教授還回憶起13年前那驚心動魄的43天。1990年，為了便于與國外企業(yè)合作，科學家們在中國專利局申請了復方蒿甲醚的工藝專利(那時國內(nèi)尚未保護藥品組方專利)。結(jié)果等到次年與汽巴-嘉基簽署前期協(xié)議時，距離申請國際專利的最后期限只剩下短短的45天。中瑞雙方遂開足馬力夜以繼日地工作，終于在專利申請有效期還剩兩天時，把申請文件遞交到了60個國家和地區(qū)的專利部門。“這樣的速度令我終生難忘，”周義清說，“如果沒有專利作為基礎，根本談不上后來的合作。”

　　1994年，中瑞雙方正式簽署專利開發(fā)許可協(xié)議。諾華公司負責復方蒿甲醚在國際上的研究和開發(fā)工作；中方的其他參與者中，中信技術公司是項目聯(lián)絡人，昆明制藥負責生產(chǎn)蒿甲醚，1995年加入的浙江新昌制藥負責生產(chǎn)本芴醇。

　　有益的借鑒

　　合作協(xié)議正式簽署之后，諾華組織了有國際著名科學家和中方合作者參與的研究隊伍，在全球20多個國家開展了復方蒿甲醚的國際多中心臨床試驗，參與試驗的志愿者達5000多人。2003年，諾華還與國際瘧疾風險基金(MMV)簽署了合作開發(fā)兒童劑型的協(xié)議，預計兒童劑型將在2007年全面上市。

　　此外，據(jù)昆明制藥研發(fā)總監(jiān)馬維鵬介紹，諾華先后派出多位專家對昆明制藥和新昌制藥的GMP改造進行指導。終于，昆明制藥在2004年通過WHO的GMP檢查，新昌制藥則通過了諾華的GMP審計，正等待國際GMP認證。

　　通過與諾華的合作，中方參與者不僅彌補了自己在藥品研發(fā)生產(chǎn)規(guī)范化和專利保護等方面的致命缺陷，也避免了多年心血結(jié)晶束之高閣的尷尬命運。“如果沒有與諾華的合作，(復方蒿甲醚)恐怕很難成功地進入國際市場。”蒿甲醚的研制者之一李英教授說。

　　此外，李英說，關于中藥研究的現(xiàn)代化，國內(nèi)召開過很多會議，組織過很多討論，不少說法都比較新潮，成果卻似乎不明顯，相比之下，世界公認的青蒿素研究大概可以提供一些有益的借鑒。

　　有人認為，青蒿素本質(zhì)上是一個西藥，是從中草藥青蒿中提取有效成分，按照西醫(yī)理論研制出來的，不能看作中藥現(xiàn)代化的范本。但很多科學家并不同意這種看法。2004年11月在北京舉行的國際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會上，英國中醫(yī)藥學會副主席沈惠軍就說，如果中國科學家能夠研制出10個像青蒿素一樣成功的藥品，相信中醫(yī)藥會在國際上享有崇高的地位。

　　“中國科學家對青蒿素的重新發(fā)現(xiàn)以及隨后若干年的研發(fā)工作，如今已載入現(xiàn)代醫(yī)學史，”WHO駐華代表貝漢衛(wèi)說，“這些故事應該在中國之外和醫(yī)藥領域之外也發(fā)揮激勵作用。”