中國結構生物學與諾獎有多遠

　　北京核磁共振中心“慢”的藝術

　　本報記者 段曉燕

　　北京報道

　　這是一次艱難而愉快的對話。當媒體更多地關注一個國家級基礎科學試驗室如何定出每年量化的工作指標時，這位實驗室負責人笑了。

　　北京核磁共振中心實驗室主任夏斌和金長文是兩位典型的“科學人”，他們對每一個非專業性問題的回答，其內在邏輯精準而簡潔。

　　記者向夏斌給出了一組來自一次“基因組學學術討論會”的數據——2000年9月，美國NIGMS(美國國立衛生研究院組成部分，主要支持基礎生物醫學研究)投入數億美元，在美國建立7個研究中心，目標是在未來10年內解出1萬個蛋白質的三維結構，建立蛋白質的氨基酸殘基序列、三維結構和生物功能之間的有機聯系，同時也支持結構基因組方法學的研究。

　　夏斌的答案是，北京核磁共振中心實驗室沒有量化的指標，保守地說每年解出三四個蛋白質的三維結構是“正常節奏”，“有很多東西是不可用‘指標’概念來衡量的，隨著研究的進展我們隨時在調整節奏。”

　　記者拿到的另一組數據是，日本在2002年大約有20個實驗室參與蛋白質結構研究工作，一個大規模的核磁實驗室已在日本建成，配置6臺800MHz NMR譜儀，4臺900 MHz NMR譜儀和10臺600 MHz NMR譜儀，還將擴展到40臺譜儀。

　　夏斌對此數據付之一笑，“設備當然重要。我們已經不錯了。”

　　夏斌所言“不錯”——北京核磁共振中心實驗室中心擁有4臺液相核磁共振譜儀，其中有中國首臺高場高分辨率800MHz核磁共振譜儀，另有600MHz核磁共振譜儀和配有高靈敏度低溫探頭的500MHz核磁共振譜儀。“900 MHz NMR譜儀，現在還沒有。”夏斌說。

　　全部有形資產，加上生物、化學、物理和計算機等領域的20多位研究生與博士后，由北京大學兩位長江特聘教授夏斌和金長文作負責人，構成了中國4個重要部委聯合組建的結構生物學基礎實驗室的標準樣本。

　　這是一個幼稚而生命強壯的機體。

　　核磁共振“繁”與“精”

　　2004年北京的第一場雪姍姍來遲。

　　12月16日凌晨3點多，中國核磁共振中心的夏斌和金長文走出實驗室，迎面便是漫天飄灑的細雪——他們與今年第一場雪親密接觸。

　　北京大學未名湖邊博雅塔后，一堆很不起眼的磚砌舊平房群中，一塊已半舊的黃底黑字牌是北京核磁共振中心區別于其他的水電平房的唯一標識，牌子上寫的是“教育部、科技部、中科院、總后軍事醫學科學院、北京核磁共振中心”。這所在有著100多年歷史的燕京大學舊鍋爐房基礎上改建而成的實驗室，其價值有可能占北京大學固定資產的相當比例。

　　在一份簡單而略顯粗陋的公開資料上，可找到如下介紹——北京核磁共振中心定位于應用基礎研究，將主要開展有關生物大分子的溶液結構與功能關系、生物大分子之間及其與小分子相互作用，生物大分子的主鏈和側鏈的動力學性質，以及結構基因組學方面的研究，并兼顧其它具有發展前景的研究和新的實驗技術的研究。

　　記者在網上找到夏斌和金長文2002年在國內一份學術刊物聯合發表的論文——《生物大分子及動力學的核磁共振研究》，其中有一句話，“NOE信號的指認是核磁共振溶液結構測定中最繁瑣、最費時的一步，從而導致溶液結構解析過程的緩慢”。此話似乎適用于北京核磁共振中心整體研究節奏。

　　選擇了以核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance)技術作為測定生物大分子三維空間結構的主流工具，注定選擇了一個“慢”而“繁雜”的路徑。

　　12月16日上午10點左右，記者從一幢水電房雜物房中找到核磁共振中心的大門。與外表斑駁雜舊的磚瓦結構相比，實驗室里面終于顯現了它作為一間現代科學實驗室的氣質。鋼化玻璃的門窗、嶄新的寫字桌、高達屋頂的頻譜儀、并行計算機設備、還有往來穿行的年輕人。

　　穿過一條10多米長的走廊，實驗室底層的結構基本摸清，走廊的左邊是“重型武器”核磁共振頻譜儀，走廊右邊是“殺傷性智能武器”冷凍和分析間，而走廊的盡頭，是一片空地。在纖夫般拉著鐵鏈的施工人群中，記者找到了夏斌和金長文。

　　金長文對記者似乎有一種莫名的抵觸。他掛在嘴邊的一句口頭禪便是“對不起，現在我沒有時間”。實驗室的博士生們告訴記者，這段時間忙于安裝剛從德國進口過來的新設備，夏斌和金長文是早進晚出，每天呆在實驗室的平均時間都在15個小時以上。

　　剛剛從快遞箱中解開的600M核磁共振頻譜儀還帶著大西洋海風的氣息。“這可是500萬人民幣啊”，這些碩博連讀的研究生們，寶貝般地圍著它，小心翼翼地移放擺置。這是核磁共振中心購買的第四套設備。在此之前，實驗室已經有兩臺核磁共振頻譜儀，一臺是500M，一臺是600M，一臺是800M。

　　夏斌向記者介紹，在2002年諾貝爾化學獎由在質譜和核磁共振這兩個重要領域的科學家們分享。獲獎者是質譜領域的John.B.Fenn和Koichi Tanaka、核磁共振領域的Kurt WüＴhRich。這意味著一個革命性的突破——生物大分子革命性分析方法的多重選擇。“而本中心研究方向與Kurt WüＴhRich一致。”

　　核磁共振技術是現有的兩種能夠測定生物大分子(蛋白質)三維空間結構的技術之一，另一種為X光晶體衍射技術。核磁共振研究的生物大分子通常是在與其作用的生理環境�煖囟龋�鹽濃度，pH值等�牱浅Ｏ嘟�的溶液中。另一方面，生物大分子中的每一個原子在生命體內總是處于一個運動的狀態，而核磁共振技術是研究其動力學特性的有效手段。由于核磁共振技術本身的制約，對其研究的生物大分子的分子量有限制。在10年前，絕大多數溶液結構都是分子量在10kDa以下的蛋白質。近年來，核磁共振技術飛速發展，溶液結構的測定已經經常應用于分子量在25kDa左右的蛋白質。同時，核磁共振在生物大分子動力學研究中的方法也取得較大的突破。

　　夏斌淺顯地介紹了蛋白質結構測定的主要技術——X光晶體衍射技術與核磁共振技術的“互補”關系：X光晶體衍射技術是利用機器人大規模尋找最優晶體生長條件、使用超細聚焦、高能量光源、低溫設備，收集衍射數據，確定相位問題后，獲得蛋白質的空間結構。但晶體生長和相位問題是其中的“瓶頸”。

　　核磁共振研究中則不存在這樣兩個“瓶頸”，在夏斌與金學長2002年的論文中即提到：核磁共振研究涉及到信號的化學位移指認、NOE信號的指認及結構計算、氘標記及TROSY、弛豫時間及動力學研究。

　　但夏與金也承認，與X-光晶體學相比較，核磁共振的溶液結構解析無論是在結構測定的速度，還是在研究的對象上都還有一定的限制。這就是北京核磁共振中心實驗室“慢”的藝術——測定過程最繁瑣、最費時，但也最少“瓶頸”。

　　迄今還沒有一個最優的方法，這就是基礎科研的迷人之處。

　　記者在實驗室看到核磁共振的一套譜儀，主要由磁體、控制臺和電腦終端連接而成。

　　磁體是一米多高的圓柱形容器。根據研究的具體課題而制備的蛋白分子樣本，被放入磁體頂部的入口，通過一系列的脈沖程序，測定與結構解析相關的數據，利用這些數據來計算蛋白質的三維空間結構。

　　按照結構生物學的理解，分子在不同的環境下，比如不同的溫度和壓力下，內部的結構會有所不同，而同樣一種分子，在正常和病態或者變異狀態的結構也會有所不同。這樣，某個課題中的研究，除了通過核磁共振技術對于分子結構進行靜態的結構和構成的描述和分析之外，更要對分子在不同的環境下，其結構和構成的動態變化規律進行研究，還要將正常的蛋白分子和病態或變異的分子，在結構和構成上的變化規律和不同找出來，并且要研究分子間的相互作用規律。

　　實驗室的3臺核磁共振儀各有所長，800M的場強高，分辯率好，500M的加有低溫探頭，靈敏度高，這次新買的600M的則有寬帶探頭，能夠探測不同溫度下原子核的信號。

　　北京核磁共振中心一個典型的課題便是SARS蛋白分子的研究。SARS蛋白分子結構是怎樣的，主鏈和側鏈的動力學性質是怎樣的，它們和蛋白功能的關系是怎樣的。這是該中心關心的問題。

　　分子結構的描述和規律的研究，只是生物研究和基因研究中的基礎研究部分，這些基礎研究的成果，將是下一步應用研究，比如醫藥、生物科學研究的基礎。

　　“基礎科學的研究不可能直接產生經濟消息，需要沉得住氣、有耐心，花時間才能看出效果”，夏斌認為，對于一個定位于基礎研究的實驗室來說，兩年時間還只能說是剛剛開始起步，根本沒有到了可以談成績的時候。”

　　美國咖啡與中國情懷

　　像夏斌與金長文這等學術地位的“結構生物學專家”，中國有多少個？“不超過20名。”這是一位結構生物學家的結論。

　　在國內結構基因組學研究隊伍中，有由施蘊渝院士牽頭包括中國科學技術大學、北京生物物理研究所、上海生物化學與細胞研究所、上海第二醫科大學瑞金醫院的造血干細胞／組細胞及血液系統疾病相關蛋白的結構基因組學研究組；由饒子和教授領導的以腫瘤相關蛋白為目標的清華大學和北京大學結構基因組學研究組；從事方法學研究的有兩個課題組：范海福院士領導的中國科學院北京物理所研究組主要從事蛋白質晶體結構測定的相位問題；冼鼎昌院士領導的中國科學院北京高能物理研究所課題組主要從事針對蛋白質晶體結構測定數據收集的同步輻射光源實驗平臺。這些研究組分別受到中國科學院、中國自然科學基金委和科技部“863”項目的資助，已進行了近兩年的前期預研性工作。

　　中國的結構生物學與諾貝爾獎有多遠？夏斌的回答是：不知道有多遠。但有可能。

　　采訪中，記者見到了“實驗室生活”獨特的風景：中午，趁著去食堂用餐的學生們還沒有回來，金長文步上3樓辦公室，爭分奪秒開始了他的咖啡時間。

　　在美國生活了6年的金長文對自己泡咖啡的技術一直頗為自得，他特別挑剔咖啡的香味，每次回美國探親總要帶回大把的咖啡豆。點上一根煙，沉醉在新鮮出爐的哥倫比亞咖啡香中，實驗室到了一天中最放松的時候。

　　1996年，金長文開始在美國依利諾伊大學進行博士后研究，2000年轉入美國克拉克大學做研究，主要研究方向包括結構生物學、生物大分子動力學和核磁共振方法學研究。在離開國內之前，擁有北大物理學博士的金長文是中科院空間中心的副研究員。

　　夏斌則在1997年獲得美國Wisconsin-Madison大學生物學博士學位，畢業后在美國The Scripps Research Institute從事博士后研究，目前主要的研究領域是蛋白質結構與功能關系的核磁共振譜學、蛋白質的結構基因組學和疾病代謝組學。

　　2001年，北京大學爭取到了建立核磁共振中心實驗室的項目之后，便在全球范圍內進行實驗室首席科學家的招聘，夏斌和金長文受聘為該實驗室的首席科學家，并成為教育部“長江學者獎勵計劃”的特聘教授，兩人還兼任北大化學與分子工程學院物理化學專業和生命科學學院生物化學與分子生物學專業北大的博士生導師。

　　2001年回國之后，夏斌和金長文開始全面籌備實驗室的建設。改建房子、搭工作間和實驗間，招聘工作人員，培養研究生，儀器的購買和運行，項目和課題的申請等，1年以后，實驗室才正式掛牌，2年之后的今天，實驗室已經有20多個課題，20多名工作人員，包括2名博士后和其他碩博連讀的研究生們。

　　一個成功的基礎科研實驗室的概念是什么？除了讓實驗室的機器和設備運轉起來，做出一些項目和課題研究之外，還要培養出一支在物理化學和生物化學和分子領域中有基礎的科研人員隊伍，包括博士后、博士。為此，實驗室的高級研究人員，均在全球范圍內進行招聘，而且，對人員的聘用，徹底打破中國傳統的研究人員終身制制度。

　　來自法國的Even便是通過這種方式來到了實驗室。留著小辮子的Even對結構基因組學表現癡迷，“當面對一種新的分子結構時，我就特別想搞清楚到底是什么原因導致了這種結構的產生，這種結構運動的規律是怎樣的，還將在怎樣的環境中發生新的作用，就像一個偵探面對棘手的案件，總要查個水落石出才痛快”，擁有生物學博士學位的Even之前在法國科學院做博士研究。

　　“既然回來了，就是要踏踏實實地做事情，要不我們就不會回來了”，回國這幾年，夏斌和金長文提出了一個“三不原則”——不出席學術會議，不在媒體曝光，不搞商業化研究。

　　但這種新式的科研創新制度的推進并不是暢通無阻，兩位科學家坦承，來自工作之外的各種無形壓力，是讓他們感覺最為郁悶的。

　　“所以我們才需要埋頭苦干，少說多做”，金長文說。不到45分鐘的聊天中，除了灌下幾大杯咖啡，他抽了6支煙。

　　北京核磁共振中心研究課題

　　1.2001年1月-2003年12月

　　國家高技術研究發展計劃(863計劃)課題(2001AA233011)：“結構基因組學和蛋白質組學研究”。

　　2. 2002年1月-2005年12月

　　國家高技術研究發展計劃(863計劃)重大專項(2002BA711A12)：“人類重大疾病蛋白質結構與功能研究課題”。

　　3.2002年1月-2005年12月

　　國家杰出青年基金(30125009)。

　　4.2002年1月-2005年12月

　　國家杰出青年基金(30325010)。

　　5.2004年1月-2004年12月。

　　國家科技部973 SARS防治基礎研究專項(2003CB514104)�� “SARS病毒非結構蛋白的結構與功能研究”。

　　當沃森研究院來到中國：

　　雨人天才夢幻“冷泉港”

　　本報記者 丁 琳 徐琳玲

　　杭州報道

　　回國“淘金”

　　張子張的背影孤獨而清晰。他像一個雨人天才，揣著理想，撩起長腿埋頭奔跑。

　　去年6月回國的張子張是一位在國外游歷了多年的“海歸”，如今他還有另一個身份——浙江大學沃森基因組科學研究院“化學基因組和基因組化學研究所”的所長(籌)。

　　回國前，張子張就職于美國Maxigen公司，該公司在基因嫁接方面處于行業領先地位。張子張稱，他的這個念頭始于人類基因組測序完成之后，“當時，我突然意識到一個新的領域誕生了——基因組就像一個正待開采的大金礦，其中有巨大的財富可以開發。”

　　一直研究大分子和小分子作用的張子張，決定把自己的方向定在為生物醫學服務等方面。 幾番接觸和選擇之后，張將目光鎖定了浙江大學。“他們告訴我可以在這里建立你自己的研究所。”

　　2003年6月，張子張來到浙江大學，開始著手組建研究小組和實驗室——按照側重點和研究方法的不同，張子張計劃成立3個實驗室。

　　一是基因組化學實驗室，主要用來探索基因組、蛋白組與小分子物質之間的相互作用，揭示生物體系化學表現型與化學信息間的原理、奧秘以及物質。

　　二是生物實驗室，用于研究生物轉化與催化中的理論與應用問題。比如應用再生原料，無廢料，無污染，高效率，低能耗，對環境友好的、可持續發展的生物過程，改進和創新傳統制藥和精細化學工業。

　　三是化學實驗室，主要研究包括生物轉化與催化在內的現代不對稱合成的方法與策略，并設計、合成一些有意義的天然物質、特殊材料、生物活性物質等。事實上，以上3個實驗室正是籌建中的“化學基因組和基因組化學研究所”的組成部分——這個研究所，則是沃森基因組科學研究院的支柱之一。沃森研究院的籌備和成立，能與浙江大學合作是一個重要因素。

　　東方“冷泉港”？

　　2003年10月6日，由浙江大學和杭州華大基因研發中心聯合創辦的“沃森基因組科學研究院”正式揭牌。

　　華大基因因其從事1%測序項目和水稻基因組序列圖而頗有名氣。

　　讓這所研究院的“出身”顯得尤為不凡的還有其名字——得到諾貝爾獎得主、美國冷泉港實驗室負責人詹姆斯·沃森的首肯，以他的名字來命名。

　　1962年，詹姆斯·沃森與弗朗西斯·克利克一起創建“DNA雙螺旋”模型而獲諾貝爾醫學生理獎。1990年，沃森等科學家倡導并啟動了“國際人類基因組計劃”，沃森任美國該計劃首席負責人。

　　而且，以沃森為首的美國冷泉港實驗室被稱為世界生命科學與分子生物學的搖籃，名列世界上影響最大的十大研究學院榜首；冷泉港實驗室還是國際生命科學的會議中心與培訓基地，冷泉港“DNA研習學校”是全球最有影響的生命科學教育基地。

　　“沃森先生希望能把這所研究院打造成東方的‘冷泉港’。”張子張介紹，根據沃森的愿望，沃森研究院將以“冷泉港”為模式，建成集世界水平的科學研究與不同層次的科學教育、學術交流為一體的國際學院。值得一提的是，沃森研究院是全球首家目前也是唯一一家以詹姆斯·沃森名字命名的研究院。

　　知情人士透露，當初國內另一家著名高校曾表示愿以數億元的價格購買以上無形資產，但沃森沒有答應。而最終給了浙江大學和華大基因，據說是因為他很欣賞華大基因中心的主任——楊煥明先生，楊同時兼任中國科學院北京基因組研究所所長、沃森研究院副院長。此前，他的課題爭得人類基因組工程1%的份額。

　　到目前為止，冷泉港實驗室各部門都與沃森研究院表示了合作意向。按照設想，研究院將由4大支柱構成：農業基因組研究所(由浙江大學農學院擔綱)；化學基因組和基因化學組研究所；醫學基因組研究所；微生物平臺(目前已掛牌，以華大基因為支撐)。

　　如今，沃森研究院已經成立了1年多，但有些出人意料的是，其框架至今“還未正式運作起來”。比如尚在籌備的化學基因組和基因化學組研究所，原計劃是今年年初就掛牌的。“關鍵原因就是缺乏資金。”談起這個話題，張子張顯得頗為無奈，“這個問題比我當初的想象要難得多。”

　　500萬元資金難題

　　到目前為止，“化學基因組和基因化學組研究所”只建立了一個沒有具體場所的基因組信息分析實驗室，以及一個化學實驗室，研究所最核心的部門尚未啟動。

　　“化學實驗室本來是輔助性的，眼下反倒成了主要陣地。”而在被張子張稱為“一個簡陋的實驗室”的化學實驗室里，最貴的“家當”是一臺價值10萬人民幣的國產高壓液相色譜儀(用于分析和分離化學物質)，“性能更好的要4萬美金，我們現在還買不起。”

　　根據估算，3個實驗室需要投入2000多萬人民幣的資金，如果光是啟動的話，只需500萬元左右。與估算相差甚遠的是，目前化學基因組和基因化學組研究所只獲得了30多萬元的“啟動資金”——僅化學基因組和基因化學組研究所在浙江大學之江學院的一幢辦公樓，就需要100多萬的裝修費用。

　　“基因組化學真正的價值——連接生命科學和未來醫藥工業的必經之路的作用，還被沒被掌握資源的人們充分認識。”張子張無奈地表示，“我們只好根據實際情況，能做多少就做多少。”而一個事實是，目前，中國一年的全部科研經費總合約為100多億美元，僅相當于美國一家大型科研機構�焽�家健康研究院�犚荒昕蒲薪涃M的一半。其中，大部分經費又用于支持短期即可獲利的應用性研究項目，基礎科學研究經費嚴重不足。除了學校和國家，張子張非常希望能從企業那里得到研究所需要的資金。

　　“但是，我們的研究是比較基礎和前沿的。企業家很少能看到10年后的成果。”而在國外，富人常常會捐助大筆資產來支持基礎學科的研究。

　　眼下，張子張的研究小組還充當了華北制藥集團新藥研發的投資顧問的角色。“他們的研發人員興奮于我們的著眼點，并由此放棄了原先在新加坡建立新藥物研發中心的打算。”

　　但令張子張感到遺憾的是，目前國內制藥企業對新藥物的研發并不愿意多投入，合作的項目技術含量都比較低的。

　　張子張對記者透露，最近也不排除有比較大的資金進來，“我們目前談的數目最小都有500萬元，否則就沒有意義了。”