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文/本刊記者 何忠平
"人類(lèi)的遺傳物質(zhì)是DNA，它的總和就是人類(lèi)基因組全圖--由30億堿基對(duì)組成的3萬(wàn)個(gè)基因的全序列。在這3萬(wàn)個(gè)基因中，5000個(gè)基因是有缺陷的，在臨床醫(yī)學(xué)方面，理論上就可能產(chǎn)生5000種基因治療及其相應(yīng)藥物。"
10月14日，電話(huà)那端，搞了二十幾年生物制藥的中科院成都生物研究所的楊順楷教授，在辦公室耐心地回答著記者的提問(wèn)。
"千病萬(wàn)病都是基因病，假如這些藥物逐一研發(fā)成功，屆時(shí)危害人類(lèi)健康的5000多種遺傳病以及與遺傳密切相關(guān)的癌癥、糖尿病、心血管疾病等，都可以得到早期診斷和治療。那樣的話(huà)，市場(chǎng)可大了。"
"那生物制藥中國(guó)制造這樣有企圖心的目標(biāo)能實(shí)現(xiàn)嗎？"
"肯定能。"剛從美國(guó)生藥學(xué)年會(huì)考察歸來(lái)的楊順楷教授笑著說(shuō)，"生物制藥是知識(shí)經(jīng)濟(jì)熱點(diǎn)，只要國(guó)家政策支持，把力氣用到點(diǎn)上，中國(guó)生物制藥業(yè)一定就有震撼全球之時(shí)。"
楊順楷教授是國(guó)內(nèi)著名的工業(yè)生化學(xué)家，有他這樣想法的專(zhuān)家學(xué)者很多，畢竟生物制藥中國(guó)制造，是他們一生的夢(mèng)想和追求……
1982年，世界上第一個(gè)基因工程藥物--人工胰島素的誕生，標(biāo)志著以基因工程藥物為首的生物技術(shù)第一次浪潮的到來(lái)。如今，處在以生物催化和生物加工為標(biāo)志的全球生物技術(shù)第三次浪潮中的生物制藥業(yè)，已經(jīng)風(fēng)風(fēng)雨雨一路走過(guò)了20個(gè)年頭。
在這20年里，美國(guó)動(dòng)手早、實(shí)力強(qiáng)，一直發(fā)展迅猛，基因工程的疫苗、胰島素都是他們生產(chǎn)的。中國(guó)生物制藥雖起步晚，始于上世紀(jì)70年代，經(jīng)歷過(guò)在實(shí)驗(yàn)室"用蠟燭來(lái)培養(yǎng)二氧化碳"的辛酸，但生物制藥業(yè)從無(wú)到有，自小而大，正一步一個(gè)腳印地走向世界領(lǐng)先。
現(xiàn)在，我國(guó)已有200多個(gè)生物制藥企業(yè)。2000年我國(guó)生物制藥業(yè)銷(xiāo)售規(guī)模是70億元，盈利達(dá)25億元，到2005年，我國(guó)生物制藥市場(chǎng)銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將達(dá)到150億元。
在歷史的深處
"中國(guó)在生物制藥方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，研究水平總體上與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距較小。"在科技前沿中外院士論壇上，中國(guó)"干擾素之父"、今年已經(jīng)73歲的中國(guó)工程院副院長(zhǎng)侯云德先生不無(wú)自信地說(shuō)道。
1989年，我國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)在我國(guó)生產(chǎn)的基因工程藥物--重組人干擾素α-1b，標(biāo)志著我國(guó)生產(chǎn)的基因工程藥物實(shí)現(xiàn)了零的突破，這也是我國(guó)自行研制成功的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第1個(gè)基因工程一類(lèi)新藥。
外國(guó)生產(chǎn)的干擾素為α-2a和α-2b，基因來(lái)自瘤細(xì)胞和白種人白細(xì)胞。1987年，"863"計(jì)劃生物技術(shù)領(lǐng)域首席科學(xué)家侯云德先生無(wú)意間發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人白細(xì)胞在受到病毒攻擊時(shí)，誘生出的干擾素主要類(lèi)型不是α-2，而是α-1。
實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的過(guò)程充滿(mǎn)了艱辛，侯云德先生后來(lái)回憶說(shuō)，"國(guó)外采用南非原產(chǎn)的非洲有爪蟾蜍的卵細(xì)胞來(lái)測(cè)定干擾素核糖核酸，而國(guó)內(nèi)弄不到這種東西，眼看實(shí)驗(yàn)就要流產(chǎn)，大家都很焦慮。好在天無(wú)絕人之路，后來(lái)我們經(jīng)過(guò)多種動(dòng)物試驗(yàn)，終于找到了替代品，一種國(guó)內(nèi)養(yǎng)殖的非洲鯽魚(yú)的卵母細(xì)胞……"
1995年，α-1b型干擾素的產(chǎn)業(yè)化在被美國(guó)權(quán)威人士認(rèn)為"那簡(jiǎn)直是天方夜譚"的斷言中，開(kāi)始從實(shí)驗(yàn)室闊步走向市場(chǎng)。
現(xiàn)在，由深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)的α-1b型干擾素(商品名"賽若金"，英文名SINOGEN，直譯為中國(guó)基因)，在全國(guó)各省市的1000多家大型醫(yī)院中推廣使用，占國(guó)內(nèi)干擾素市場(chǎng)60%的份額。同時(shí)賽若金也打入了東南亞市場(chǎng)，成為中國(guó)第一個(gè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的基因工程藥物。
大洋彼岸的斷言被拋進(jìn)了深深太平洋，鴉雀無(wú)聲；中國(guó)生物制藥業(yè)卻是拾階而上，賽若金實(shí)現(xiàn)了比黃金還珍貴的美好愿望。
2000年干擾素銷(xiāo)售額約是8億人民幣，"科興是吃到唐僧肉了啊，當(dāng)初它瀕臨破產(chǎn)，正是靠生產(chǎn)干擾素絕地反攻，現(xiàn)在都像行業(yè)巨頭了。"在記者采訪過(guò)程中，西部幾家本土生物制藥企業(yè)老總這樣說(shuō)的時(shí)候，語(yǔ)氣里更多夾雜著一股酸酸的味道。畢竟干擾素制劑本身的成本不到2元，其配制原料藥濃度很低，通常在微克/毫升級(jí)水平，連瓶子都比原料貴得多。
經(jīng)過(guò)1995年以來(lái)的高速增長(zhǎng)后，我國(guó)生物制藥業(yè)的發(fā)展在全球生物技術(shù)的第二次浪潮中開(kāi)始進(jìn)入調(diào)整期。上市公司生物制藥投資額從1999年的近7億，下降到2001年的5.96億元，但熱流在清燉雞湯的油面下繼續(xù)沸騰。
1999年5月，《生物制品審批辦法》、《新藥保護(hù)及技術(shù)轉(zhuǎn)讓》等文件的頒布，對(duì)新生物制品的開(kāi)發(fā)起到了積極作用。同時(shí)，一些有實(shí)力的生物制藥企業(yè)，除深圳科興之外，沈陽(yáng)三生、復(fù)星實(shí)業(yè)、天壇生物、海王生物等逆勢(shì)而上，加大了對(duì)"產(chǎn)學(xué)研"的投入，并逐步把生物制藥作為產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的主導(dǎo)方向。
2000年6月26日，是人類(lèi)歷史上一個(gè)具有里程碑意義的值得大書(shū)特書(shū)的日子。
這一天，美、英、日、法、德和中國(guó)等6國(guó)科學(xué)家以不同的形式宣布：人類(lèi)基因組的工作草圖已經(jīng)繪制成功，即完成了人類(lèi)基因組序列的"工作框架圖"。這個(gè)計(jì)劃是解讀人自身"說(shuō)明書(shū)"的計(jì)劃，被譽(yù)為比"阿波羅登月"還要偉大的計(jì)劃。
我國(guó)作為第六個(gè)參與國(guó)，于1999年9月獲準(zhǔn)加入"人類(lèi)基因組計(jì)劃"，雖然參與這一計(jì)劃最晚，而且是惟一的一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，但我國(guó)科學(xué)家僅用半年多時(shí)間，就已經(jīng)按照部署完成了1%的人類(lèi)基因組的測(cè)序任務(wù)，拿到了3號(hào)染色體上3000萬(wàn)個(gè)堿基的草圖。
藥是苦的，生物制藥卻是甜的。全球基因經(jīng)濟(jì)在刷新著人們思維的同時(shí)，林林總總的工業(yè)園、研究中心猶如桃谷六仙闖蕩的江湖俠"谷"，一時(shí)間也紛紛躍入人們視野中。
2000年，廣州總醫(yī)院攜手華南理工大學(xué)建立了"廣州生物制藥研究所"；緊接著，成都準(zhǔn)備在2005年建成我國(guó)西部最大的生物制藥工業(yè)園；重慶也不甘落后，西南生物制藥國(guó)家工程研究中心正在籌建中……
外國(guó)巨頭對(duì)到中國(guó)吃新鮮奶酪的事情，從來(lái)也沒(méi)有輕言放棄的，即使是像狼一樣探頭探腦的過(guò)來(lái)覓食。
美國(guó)德普公司(DPC)是一家生產(chǎn)診斷試劑的著名專(zhuān)業(yè)公司，也是首家投資天津開(kāi)發(fā)區(qū)的生物制藥企業(yè)。現(xiàn)在，它已成長(zhǎng)為國(guó)內(nèi)體外診斷試劑領(lǐng)域的頭號(hào)企業(yè)，全國(guó)有700家醫(yī)院使用該公司的產(chǎn)品……
現(xiàn)實(shí)像座山，中國(guó)生物制藥正驕傲而艱難地攀登著。在歷史的深處，中國(guó)生物制藥雖然攀得很累很慢，但也引得一旁的靜觀者生出無(wú)盡的遐想，免不了有一陣想加入進(jìn)來(lái)的沖動(dòng)。
現(xiàn)實(shí)里的未來(lái)
"曾經(jīng)，我有一個(gè)夢(mèng)想--要使干擾素像青霉素一樣，讓老百姓用得起！今天，夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，300萬(wàn)基因工程干擾素(商品名：因特芬)從160元降到66元……"
2000年3月13日，在世紀(jì)末的中國(guó)，生物制藥企業(yè)上演了一場(chǎng)讓靜觀者不得不重新考慮是否加入"登山隊(duì)"的生死決戰(zhàn)。
這場(chǎng)決戰(zhàn)的導(dǎo)火索由"南科興北三生"的沈陽(yáng)三生制藥點(diǎn)起，接著這個(gè)"炸藥包"廣告在全國(guó)各大媒體輪番引爆，造成國(guó)內(nèi)干擾素普遍的降價(jià)狂潮。
基因工程干擾素是目前世界上廣泛使用的治療慢性肝炎、腫瘤、性病等頑癥的有效藥物。
據(jù)估計(jì)，中國(guó)有1.3億人是乙型肝炎病毒攜帶者，2千萬(wàn)是肝炎病人，還有1千萬(wàn)是腫瘤病人。而事實(shí)上，由于干擾素市面價(jià)格過(guò)高，我國(guó)需要使用基因工程干擾素治療的病人中，真正能用得起干擾素的人還不足1%。然而，就這1%的市場(chǎng)也招來(lái)了全國(guó)十幾家生產(chǎn)干擾素的制藥企業(yè)，它們的腎上腺素一下子在短時(shí)間內(nèi)集中分泌，于是殺得性起，互不相讓。
現(xiàn)在好了，等到該是拍馬回陣?guó)Q金收兵之時(shí)，"激動(dòng)的世紀(jì)夢(mèng)想家"三生來(lái)清局了--"頭破血流"的"全民"價(jià)格戰(zhàn)爆發(fā)--可以想象這結(jié)果，覆巢之下豈會(huì)有完卵？
這不禁讓人聯(lián)想起1996年前后的世界維生素C大戰(zhàn)。在那場(chǎng)價(jià)格大戰(zhàn)中，維生素C的價(jià)格從每公斤12美元跌至4美元，不少?lài)?guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)因?qū)嵙τ邢藜娂婈P(guān)門(mén)大吉。
在中國(guó)生物制藥技術(shù)繁榮的表象背后，有一條搖來(lái)?yè)u去還沒(méi)有完全進(jìn)化完畢的尾巴，這是一個(gè)我們不得不直視的事實(shí)：
除重組人干擾素α-1b外，2001年6月前我國(guó)總共只有3個(gè)產(chǎn)品獲得了國(guó)家一類(lèi)新藥批文。一類(lèi)新藥一般是指世界獨(dú)創(chuàng)，未列入任何國(guó)家藥典的新藥。迄今為止，也不過(guò)20個(gè)。
相反，我國(guó)二類(lèi)新藥卻是遍地開(kāi)花，因?yàn)槎?lèi)新藥只要求國(guó)內(nèi)獨(dú)創(chuàng)，即便你是從國(guó)外買(mǎi)來(lái)或"借"來(lái)的技術(shù)，只要在國(guó)內(nèi)尚無(wú)，就可以成為國(guó)家二類(lèi)新藥。在這樣的政策庇護(hù)下，仿制多創(chuàng)新少、同類(lèi)產(chǎn)品項(xiàng)目的重復(fù)上馬生產(chǎn)就成了國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)的一種生產(chǎn)流行色，在我國(guó)生物制藥發(fā)展過(guò)程中，顯得很不協(xié)調(diào)。
寄生蟲(chóng)病--瘧疾，是當(dāng)今世界對(duì)人類(lèi)危害最大的疾病，勝過(guò)癌癥，敵過(guò)愛(ài)滋。由于西藥的固有缺陷，瘧原蟲(chóng)的抗藥性已經(jīng)越來(lái)越強(qiáng)，瘧疾患者的復(fù)發(fā)率和死亡率也因此大幅上升。
青蒿，這種看似平常的野生蒿類(lèi)植物，普遍生長(zhǎng)在我國(guó)廣東、湖南、重慶等諸多省區(qū)，但其實(shí)"錢(qián)"途無(wú)限。從青蒿中提煉出來(lái)的青蒿素，是目前世界公認(rèn)治療瘧疾的王牌藥物。香港科技大學(xué)化學(xué)研究員理查德·海恩斯教授說(shuō)："中國(guó)的青蒿素研究者們應(yīng)該因此被授予諾貝爾獎(jiǎng)，這項(xiàng)研究是整個(gè)20世紀(jì)后半葉最偉大的發(fā)明。"
然而遺憾的是，這種由中國(guó)人發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥卻成為了外國(guó)廠商的搖錢(qián)樹(shù)，為什么？
"中國(guó)人發(fā)明青蒿素確實(shí)偉大。"某些外國(guó)廠商取笑我們，"但你們不會(huì)賺錢(qián)，沒(méi)有專(zhuān)利，沒(méi)有通過(guò)GMP(Good Manufacture Practice：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)認(rèn)證。"
GMP認(rèn)證問(wèn)題關(guān)系到了中國(guó)生物制藥立足世界的腳跟，在現(xiàn)實(shí)里的未來(lái)，"服用前須皮試"的中國(guó)生物制藥在奔向"錢(qián)"途中，一下子顯得很"虛弱"……
相較之下，同樣在生物制藥領(lǐng)域，印度和美國(guó)一個(gè)地下一個(gè)天上，但美國(guó)卻無(wú)法阻擋印度在仿制藥水平上與美國(guó)保持一致：比如印度著名的非專(zhuān)利藥廠家阮氏實(shí)驗(yàn)室(Dr. Reddy's Laboratories Ltd.)，它通過(guò)躋身美國(guó)資本市場(chǎng)獲取資金后，然后在美國(guó)設(shè)立實(shí)驗(yàn)室，用美國(guó)人研發(fā)產(chǎn)品，最后將產(chǎn)品賣(mài)給美國(guó)人，完全實(shí)現(xiàn)了良性的體外循環(huán)。
市場(chǎng)和"印度同學(xué)"給中國(guó)生物制藥上了一堂課，留下了一個(gè)深刻反思的機(jī)會(huì)。我國(guó)加入WTO后，我國(guó)生物制藥業(yè)的發(fā)展將面臨更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，如進(jìn)口生物藥品大量進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，外資企業(yè)直接加入市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)外新藥開(kāi)發(fā)專(zhuān)利權(quán)的限制以及關(guān)稅保護(hù)政策的逐步取消等等。
"有差距并不意味著沒(méi)有機(jī)會(huì)。中國(guó)生物制藥要想大規(guī)模進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)，科研機(jī)構(gòu)在體制上首先要有所突破，不能關(guān)門(mén)單干，要真正面向市場(chǎng)，在市場(chǎng)中找投資，讓競(jìng)爭(zhēng)說(shuō)話(huà)。"中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)理事顏維仁先生在接受記者采訪時(shí)表示，"制藥企業(yè)的生產(chǎn)仿制應(yīng)當(dāng)在高技術(shù)水平上進(jìn)行，改造也應(yīng)在現(xiàn)有生物藥品中進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過(guò)創(chuàng)新成就世界領(lǐng)先。"
誰(shuí)是制造者
生物制藥無(wú)疑是個(gè)技術(shù)和資金密集型的產(chǎn)業(yè)。
在項(xiàng)目的種子期、創(chuàng)業(yè)期、擴(kuò)展期和成熟期，都需要持續(xù)不斷的資金投入。也只有資金充分保障，具有創(chuàng)意和市場(chǎng)潛力的生物制藥項(xiàng)目才能成長(zhǎng)起來(lái)。美國(guó)不少新藥光研發(fā)下來(lái)就要4-10億美元，中國(guó)生物制藥雖說(shuō)用不了那么多費(fèi)用，但起碼也是美國(guó)的1/10，至少也要幾億人民幣。
生物制藥無(wú)疑也是個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的產(chǎn)業(yè)。
有統(tǒng)計(jì)顯示，在藥品研制過(guò)程中，早期候選藥物約每5000種才有1種進(jìn)入市場(chǎng)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物每5種才有1種能進(jìn)入市場(chǎng)，其余的藥物則被無(wú)情淘汰，因?yàn)橛械牟划a(chǎn)生療效，有的副作用大，有的甚至有毒性。
沈陽(yáng)三生在國(guó)內(nèi)獨(dú)立開(kāi)發(fā)干擾素和白細(xì)胞介素-2時(shí)，就分別用了9年和11年的時(shí)間。可以想象功虧一簣的事情假如發(fā)生，這將給正在成長(zhǎng)的企業(yè)帶來(lái)致命一擊。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間失敗煎熬和持續(xù)資金投入后，生物制藥企業(yè)可能會(huì)贏來(lái)成功，而這種成功一旦獲得，感覺(jué)就會(huì)像是一道凌厲的閃電，劃過(guò)漆黑的夜空。
紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)從1989年研發(fā)成功投入市場(chǎng)以后，它已經(jīng)為開(kāi)發(fā)商Amgen(美國(guó)安進(jìn)公司)帶來(lái)了超過(guò)100億美元的利潤(rùn)，也使得Amgen公司一躍成為Nasdaq生物技術(shù)第一股和全美最大的生物工程公司；單克隆抗體藥物憑借其獨(dú)特療效在市場(chǎng)上也是風(fēng)光無(wú)限，其價(jià)格可謂天價(jià)，但在市場(chǎng)上卻供不應(yīng)求：250毫克的治療乳腺癌的單克隆抗體藥物，一針的價(jià)格為15，000元；400毫克的治療淋巴癌的單克隆抗體藥物，一針的價(jià)格為21，000元。
上下求索可能一無(wú)所獲，這是生物制藥企業(yè)發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)生死劫。但相對(duì)來(lái)說(shuō)，中國(guó)生物制藥企業(yè)面對(duì)的市場(chǎng)，劫爭(zhēng)成功的機(jī)會(huì)還是要多些。
"我國(guó)生化資源種類(lèi)繁多，這對(duì)天然產(chǎn)物藥物的研發(fā)來(lái)說(shuō)，是很好的利用條件，可以保證生化藥物產(chǎn)品的多樣性。今后生物制藥領(lǐng)域發(fā)展的方向就是開(kāi)發(fā)中草藥及其有效生物活性成分的發(fā)酵產(chǎn)品、改造抗生素生產(chǎn)工藝、開(kāi)發(fā)活性蛋白藥物。"楊順楷教授如是說(shuō)。
有商機(jī)有準(zhǔn)備有思考，就會(huì)有成功的一天。在互聯(lián)網(wǎng)風(fēng)潮的演示下，國(guó)內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)投資體制正逐步健全，這對(duì)耗資大風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高的生物制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑也提供了做大的機(jī)遇。另外，加入WTO后國(guó)際金融資本會(huì)大量涌入，國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)將有機(jī)會(huì)在大考驗(yàn)中提高營(yíng)銷(xiāo)、財(cái)務(wù)、管理等方面的水平。
站在世紀(jì)之顛，世界各國(guó)的目光都落在了生物經(jīng)濟(jì)上，中國(guó)也不例外。無(wú)論從國(guó)家經(jīng)濟(jì)運(yùn)行的角度，還是從事關(guān)每一位國(guó)民切身利益的角度來(lái)看，同樣的感受給了我們同樣的渴望--改變現(xiàn)狀，謀求發(fā)展。
根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局要求，2004年6月30日前，我國(guó)所有藥品制劑和原料生產(chǎn)企業(yè)必須符合GMP要求，并且通過(guò)藥品GMP認(rèn)證，凡未能取得認(rèn)證的，將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。
GMP認(rèn)證的"過(guò)級(jí)考試"，注定是起點(diǎn)不是終點(diǎn)，它無(wú)疑是為我國(guó)生物制藥企業(yè)盡快取得與國(guó)際市場(chǎng)對(duì)接的"通行證"而設(shè)，它是一塊直接的"跳板"，更是一個(gè)積極的"門(mén)檻"。在這期間，一些小的醫(yī)藥企業(yè)因無(wú)力承擔(dān)GMP改造所需的巨額費(fèi)用，因此被兼并或重組甚至被淘汰，這也是轉(zhuǎn)型過(guò)程中的一種必經(jīng)陣痛。
生物制藥中國(guó)制造，這是國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的長(zhǎng)期戰(zhàn)略方向，更是中國(guó)生物制藥企業(yè)的偉大歷史使命。加入WTO后，在共同的游戲規(guī)則下，我們慶幸，因?yàn)槌袚?dān)使命。
與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)生物制藥確實(shí)存在差距，比如市場(chǎng)化、產(chǎn)品創(chuàng)新等問(wèn)題。但當(dāng)處在加速上升階段的生物制藥業(yè)迎來(lái)真正的黃金時(shí)代，當(dāng)生物制藥業(yè)的比爾·蓋茨和微軟Made In China變成現(xiàn)實(shí)的時(shí)候，一個(gè)后勁十足的生物制藥帝國(guó)的身影就會(huì)凸顯出來(lái)。
同樣的責(zé)任讓我們唱起了同一首歌，在記者采訪中，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，21世紀(jì)的前10年將是我國(guó)生物制藥業(yè)捷報(bào)頻傳的10年。在這10年后，也許再來(lái)探討生物制藥中國(guó)制造誰(shuí)來(lái)升級(jí)，這才是更具有顛覆意義的革命問(wèn)題。
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