歐盟擋得住一列呼嘯的火車，卻攔不住一只頑強的螞蟻。中國中成藥產業如何復制“地奧故事”？

　　◎本刊記者 吳燕雨 | 文

　　2009年11月3日到11月6日，來自歐盟的兩位檢查人員在陰冷潮濕的成都連續工作了四天。他們事無巨細地檢查了成都地奧集團（下稱地奧）的原料、生產、測試、封裝等各個環節，近乎苛刻地提出了許多尖銳的問題：藥材產地土壤和水是否被污染？藥品保質期是否經得起推敲？副作用是否在可控范圍之內？甚至“生產線工人制服的顏色”這樣的問題，也在檢查人員的質詢范圍之內。

　　臨走前，其中一位通知地奧：“你們的藥品已經過關了。”

　　地奧董事長李伯剛對此久等了。這是國內中藥首次在歐盟得到認可并成功注冊，并且是光明正大地以藥品的身份注冊，而并非像地奧的競爭對手那樣打擦邊球，為中藥掛上保健品的幌子。

　　從某種角度而言，歐盟市場就像一個上流社交圈，對于外來者總習慣于低頭而視，外來者身上如果沒有高級定制的晚禮服，就很難得到這個圈子的認可。而正是這個認證，對于中藥企業來說是如此的重要，就如同微博頭像下面多了一個V，得到注冊認證，才有在歐盟銷售中成藥的資格。

　　從2014年年初起，英國將全面禁止中成藥的注冊銷售。在荷蘭成功注冊獲準上市的地奧的產品還未真正投入市場，也沒有在英國銷售，地奧要想繼續開拓歐盟其他市場，都需要分別進行注冊。

　　雖然明確發布禁售令的目前只有英國，但事實遠非看起來那么簡單，這紙禁令極有可能推倒中成藥出口的多米諾骨牌，以英國為起點，進而擴大至整個歐盟甚至東南亞。

　　與《緋聞女孩》中住在平民區布魯克林卻夢想進入曼哈頓上東區的劇中男主角——典型的絲Dan Humphrey一樣，地奧從接觸到歐盟市場開始，就決定要躋身而入。為了拿到門票，地奧和國內大多數中成藥公司可謂煞費苦心多番經營。

　　但直到今天，地奧仍然是國內進入這個圈子的唯一一個中國中成藥企業，它仍然有大量同行被歐盟拒之門外。

　　19年前的一句氣話

　　歐盟繁瑣的注冊程序令眾多慕名而來的企業望而卻步，地奧當然也知道這個過程十分漫長，但李伯剛的固執堅持讓地奧踏上走出國門的路之后就沒有再回頭。

　　李伯剛的固執源自于19年前的一句話。1985年，他還是一個在成都生物所從事科研工作的科研人員，一次偶然的機會，他與來自日本的同行進行研發交流，當時的他提出了要與日本進行合作。令他沒有想到的是，此話一出，友好的日本同行瞬間改變態度，傲慢地說：“你們的研究成果只能做我們的參考資料，不能作為單獨的學術觀點。”

　　正是這一句話，徹底激發了李伯剛一定要進軍全球舞臺的野心。他希望他的公司同樣被國外的同行們認可。

　　李伯剛首先想到的是進入美國。地奧制藥集團藥物研究所副所長及元喬回憶：“早在十幾年前，我們就開始為國際化做準備。”并同美國食品和藥物管理局（FDA）開始初次接觸。

　　然而，沒過多久，李伯剛就意識到，美國這條路選錯了。“我們進行了調查，美國對植物藥品存有相當的偏見。而歐盟不一樣，他們似乎更開放一些，我們打算通過進入歐盟來影響世界。”及元喬回憶。

　　無獨有偶，地奧的遭遇正是數百家國內中成藥企業的難言之痛。中醫科學院院長、天津中醫藥大學校長張伯禮表示，中藥要想走出國門，門檻多得數不過來。“按照國際要求，中藥的藥效物質、作用機理都足夠清楚，但中藥的概念在國外很難被理解。另外，國外對生產的要求比我們嚴格。”

　　在美國碰壁后，地奧決定將目光投向歐盟。想要通過歐盟上市許可，必須同時滿足兩個條件：具體品種產品注冊資料通過歐盟藥管局或歐盟成員國藥管局的評估，該品種在符合歐盟GMP（動態藥品生產質量管理規范）的條件下生產。

　　該法規的頒布引起北京的高度重視。同年9月，國家中醫藥管理局組織了10多位專家，專程奔赴歐盟總部比利時進行考察，地奧研發部的鄒文俊受邀同行。回國后，鄒文俊同中醫藥管理局、中醫科學院等相關專家深入系統地研究了歐盟《傳統植物藥注冊程序指令》，以及其他法規、技術指南，并作為主要人員完成了《歐盟草藥藥品注冊指南》的編寫。之后，商務部、中國醫藥保健品進出口商會等部門也在全國挑選了部分中藥品種推薦到歐盟注冊。

　　恐慌一度籠罩著他們。面對如此嚴苛的條件和繁復的審核程序，國內中成藥陣營有些動搖：究竟是卷鋪蓋回家徹底放棄這個市場，還是龍門一躍、背水一戰？

　　但地奧沒有猶豫。針對中藥標準普遍較低、難以控制中藥產品質量的現狀，地奧制藥集團和成都生物所成立了“國家天然藥物工程技術研究中心”，研究中藥現代化質量標準。有一次，加拿大的議會代表團參觀了地奧集團的藥品生產線，給予了高度認可。

　　為了數據

　　申請人必須提供所有必要的資料以及評價藥品的安全性——這是歐盟的要求，也是中藥制藥企業最大的挑戰，地奧用了整整12年的時間才將其化解。

　　1996年6月22日，地奧在河南靈寶縣三門峽選定了穿龍薯蕷——提取地奧心血康有效成分原料植物的規范種植基地，并在當地進行土壤、水分、空氣的連續監測。“從源頭藥材種植到原料加工再到成品制造，整個生產過程都以國際現代制藥生產規范為標桿，藥材、原料、半成品、成品標準以歐洲藥典為標準。”及元喬說。

　　歐洲方面對穩定性數據的要求比國內高，他們對原輔料、藥材、中間品等有更嚴格的穩定性要求。在安全性指標上，比如黃曲霉毒素的控制，地奧只能在使用動態GMP要求下完善生產。地奧質保部經理洪瑋帶領團隊數年闖關，才按照歐洲GMP建立了新的生產線。

　　內功練好了，才好上擂臺。地奧臨床和藥理副經理王若竹告訴記者：“地奧配備了4000平方米的動物實驗藥理樓，為了進行質量控制我們購買了多導生理儀，這在國內制藥企業里很罕見。”

　　在審評中，歐洲藥審局官員相當關注草藥安全性問題。由于他們對中國不良反應的監測體系不了解，臨床、藥理副經理王若竹耐心地科普，專門給他們介紹了中國不良反應監測的體系。“中國是一個多人種的國家，各人種的數據很有說服力，得到這個數據讓他們覺得很關鍵。”王若竹說。

　　當時，由于發生了上市藥品心臟毒性事件，國外對藥品的心臟毒性比較關注。而地奧提供的資料中沒有該方面的數據。為了證明安全性，地奧在荷蘭應用科學院同荷蘭毒理學家合作，又再一次補充了離子通道的體外實驗，驗證是否具備心臟毒性。

　　2011年年底，地奧進行了臨床試驗，觀測服用藥物后的心肌酶學和心電圖的改變。“地奧心血康的研發不能一勞永逸，歐盟是5年注冊一次，如果我們不繼續跟進研究，5年后的法規會隨著醫療技術的進步或者醫療事件的發生而變化。”王若竹回憶道。構建“實驗研究——中試放大——工藝評價——標準制定——SOP推廣”的模式，解決了制約中藥生產、標準制定過程的一系列技術問題。地奧用了十年時間。

　　在地奧公司內部流傳著“1%=100%”的質量算式。就整體而言，100粒中有1粒不合格的產品是99∶1，但1粒不合格的產品對病人來說卻是1∶100。因此，在地奧公司人們的心目中，1粒與100粒之間是一個等式。

　　由于中國與發達國家在藥品標準、生產、監管、注冊等方面的差異很大，如果只靠國內的企業自己出去闖，可能會走很多彎路。為此，地奧找到了一個理想的合作伙伴——荷蘭應用科學院所屬的生物醫藥研究所，后者的教授對中醫中藥很有研究，雙方的合作非常高效。

　　有了這些準備，地奧正式踏上了走向歐盟的路。2006年和2008年，地奧兩次邀請歐盟GMP專家到地奧原料和制劑生產車間現場進行相關咨詢和指導。

　　姬建新是地奧在2008年從海外引進的高端人才之一，一上任他就被委派與及元喬一起前往荷蘭洽談。“藥物區別于化學品、食品的關鍵在于功效和質量標準。西方藥物長期都是單一成分，所以西方人對多組分的質量控制感到很困惑。”姬建新解釋。

　　地奧心血康的成功在于成分非單體，而是穿龍薯蕷皂苷組分群。及元喬帶領團隊將組分群中的13個單體的有效部位放在動物身上試驗。而結果驗證組分群的效果優于單一成分。歐洲藥審局官員從未遇到過這樣的情況，吃驚的同時也讓他們對地奧有了初步肯定。

　　終點也是起點

　　這是所有地奧人都無法忘記的日子。2009年11月3日至11月6日，剛剛好是成都深冬的前奏，這幾天的天氣一如往常的潮濕，空氣中彌漫著細小的水珠顆粒。

　　地奧迎來了最重要的客人——荷蘭健康檢查局委派的兩位檢查官員。他們對地奧心血康原料和制劑生產車間進行正式的GMP現場檢查。在先了解了地奧GMP體系建立的情況之后，他們便與員工一樣，穿上防塵防菌的定制車間服前往地奧心血康原料和制劑生產車間進行了現場檢查。

　　整個過程中，檢查官員們相當謹慎，每一句話都斟酌再三。“我們抱著有朋自遠方來的態度，而他們卻顯得有點苛刻。對檢查的思路、內容，絕口不提。”李伯剛回憶。每當探討專業問題，來自歐盟的客人就條件反射一般地拒絕回答。

　　檢查官員的態度讓李伯剛提心吊膽。新藥部、生產部的15名參與這項工作的員工也把心提到了嗓子眼。

　　盡管如此，李伯剛也并沒有制定B方案，他對自己有信心。

　　11月6日是最后的宣判日期，似乎像提前對過腳本的綜藝節目一樣，這一天下午，成都潮濕了幾日的天氣也忽然放晴。在成都地奧集團科技綜合大樓4樓的會議室里，檢查組組長Van Ringen博士對此次檢查情況進行了總結。并正式宣布地奧心血康原料和制劑生產車間通過了歐盟GMP現場檢查，并將先后獲得各歐盟成員國均認可的歐盟GMP證書。“你們的藥品生產已經過關了，這在歐洲也屬于中上水平。” Van Ringen說。

　　李伯剛要求所有技術人員到會場聽取報告。“地奧心血康膠囊是首個歐盟境外獲得批準的植物藥藥品”，“區別于其他作為食品補充劑的中藥產品”，“它的獲準上市是基于對其藥品生產企業提交的安全性試驗數據，已經評估通過”。

　　地奧此次的成功，細節是很關鍵的因素。“我們沒想到地奧對細小問題這么在意，如此盡心解決。即使是歐盟境內的藥廠也都存在許多小問題。”一位檢查官說。根據慣例：如果檢查過程中有重大問題就一票否決。可當檢查工作接近尾聲時，兩位藥審局的官員神情近乎激動：這是歐洲方面第一次到中國檢查GMP，居然一個重要問題也沒有。

　　回憶當年的成功，李伯剛認為地奧做了三件成功的事：基礎研究夯實；保證藥品的有效性、安全性；嚴格按照生產管理規范操作。

　　這次的檢查結束后，李伯剛并沒有著急安排盛大的晚宴，而是選擇在一家普通的川菜館宴請辛苦多年的員工們，參與歐盟項目的新藥部和生產部的負責人都參加了晚宴。

　　對于李伯剛來說，注冊成功只是國際化的第一步，作為唯一一個完成注冊、有資格在歐盟市場銷售的中藥企業，地奧身上的擔子并不輕松。由于目前該產品還未投入荷蘭市場，地奧也僅僅只是拿到了身份驗證卡而已，產品在國外究竟銷量如何、能否受到歡迎等都還是未知數。李伯剛的挑戰才剛剛開始。